新药临床数据造假，政策逼出的潜规则

北方的狼

    7月22日，国家食药总局发布了公告，要求1622个已经申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据自查核查。社会普遍将其看作是严打临床试验造假、重典治乱的第一步。然而临床数据试验造假这一业内“潜规则”，实际上是被药监部门错误政策“逼”出来的。

    一、临床试验旨在确定药物疗效与安全性，规范且数据可靠的临床试验是确保药品质量的关键，一旦新药在临床试验中表现不佳，即便已经上市也需要召回或退市
   
    临床试验（Clinical trial）的目的在于确定药物的疗效与安全性，它是新药审批的必备条件，也是药品上市过程中耗时最长、耗资最多的环节。根据新浪财经2013年的报道，一个治疗感冒的化学三类药，临床试验的时间大概需要一年，费用在200万到300万元，而一个抗肿瘤的三类药物，则要耗时至少三年，费用在800万到1000万元人民币。如果是一类抗肿瘤药，临床试验要8年左右，耗资在6000万元左右。

    因此规范且数据可靠的临床试验是确保药品质量的关键环节。大部分国家将临床试验分为四期，药品上市后仍然要进行。而如果上市新药出现严重副作用的机率较高，或者疗效不理想，还需要将该药品召回或者退市。

    二、1980年代初期，临床试验理念才在中国被认可，而1999年标准才逐步建立。据南方周末报道，1997年台湾公司在中国进行新药的临床试验，需要告知国内专家，临床试验要怎么做

    在中国药品制造历史中，很长一段时间并无临床试验概念。直到20世纪80年代初期，随着临床药理学等学术概念在国内的发展，临床试验理念才被其国内认可。1999年，中国参考世界卫生组织标准，制定了试行版药物临床试验管理规范（GCP）。据南方周末报道，在1997年，已经有台湾公司在大陆进行新药的临床试验，而当时中国的法规还没有对临床试验有质量规范的要求。所以当时还需要台湾公司告诉大陆的专家，临床试验计划到底怎么做，应该注意什么。

    三、只有通过药监部门审批的临床机构才能参与临床试验，对临床机构数量管控，造成医院的绝对强势，在医疗资源紧张的情况下，新药临床试验，也只是“走过场”，在临床试验中极为重要的数据在中国往往被忽视

    在郑筱萸腐败案爆发、药监局进行调整后，国家食品药品监督管理局在2007年出台了新的药品注册管理办法，很多行业内人士都明显感到“审批越来越严了”，而且临床试验的数量已经大大减少，申报上去被批复的成功率也大大降低。即便如此，新药临床试验环节的问题却没有消失。

    在临床试验机构方面，中国与欧美国家的通行做法不同。中国对临床试验机构实行资格认证制度。即只有通过药监部门审批的临床机构，才可以参与临床试验。截至2011年底，中国共批准了436家药物临床试验机构，多为各地的三甲医院。而在美国，任何一个有行医执照的医生都可以做临床试验，每一个有行医执照的医生都是一个临床试验点。一言以蔽之，美国对于临床试验采取的是“宽进严出”的策略，中国则恰恰相反。
  
    加之医院负责人认为医院业务主流是医疗，药物临床试验对医院而言只是点缀，对其不予以重视，机构办公室缺乏足够的支持，难以对临床专业的试验项目实施质量保证; 而对医生来说，目前临床医生职称晋升的重要指标是其参加的基础科研课题和发表文章，参与药物临床试验项目数量和试验质量与其晋职晋级关系不大，临床医生对参加药物临床试验缺乏足够的兴趣。据南方周末报道，在临床试验中极为重要的数据，在中国往往被忽略。在国外，数据统计就需要花费几十万甚至上百万人民币，而中国医院的数据统计只需要花几万元。

     四、因为缺乏第三方监督制衡，临床试验机构问题频出。根据《中国临床药理学杂志》，2013年有85.7%的临床试验机构试验记录不规范，并且47.4%的试验机构试验实施和试验药物管理不规范

    而且按照国际经验，药企往往会派出监察员（CRA）对临床试验机构进行监督。但因为医院角色强势，用来制衡的监察员有时很难发挥作用。因为缺乏第三方的监督与制衡，医院作为临床试验机构问题频出。据《中国临床药理学杂志》2013年针对国内各试验机构的一项调查统计，在试验方面，试验记录不规范的比率为（含原始资料保存、病例报告表填写、原始病历书写、错误修改、对监查和稽查的整改等）85. 7%，是临床试验中存在问题最多的环节，全国仅有1/7的机构未发现问题。

    而在调查中，临床试验机构所存在的问题有47.4%与试验的质量保证体系有关。换言之，大部分的机构均有试验记录不规范的问题，近一半的机构存在试验实施和试验药物管理不规范的问题。

    五、作为药企和临床试验机构的中介CRO，在中国缺乏资质认定，皮包公司、骗子公司层出不穷，在只有药企通过临床试验CRO才能拿到钱的情况下，弄虚作假是普遍现象

    近年来，全球新药研发速度持续放缓，研发费用却一路攀升正是由于新药研发成本的日益增长，许多跨国制药公司开始剥离研发中的非核心部分，逐渐催生出了一个全球研发外包行业，即CRO企业。

    CRO即委托研究机构（Contract Research Organization），简言之即是药企与临床试验机构的中介。因为CRO行业在其国内刚刚出现，中国对CRO缺乏资质认定，而只是规定只要有“依照合同提供技术服务的能力”并且是“正规的法人组织”就可以。这导致CRO行业“皮包公司”、“骗子公司”、恶性竞争者层出不穷。因为CRO公司是药企的乙方，以服务药企为第一要务——只要药企通过临床试验，作为中介的CRO公司就能拿到钱，故而弄虚作假是普遍现象。财新网引述某CRO企业高管的话称：“很多药企对CRO公司明确说，试验不通过验收就不付钱。”

    六、临床试验结束后部分药企甚至会联合统计单位造假，存在监管空白，从公开信息来看，几乎没有药企、医院机构或CRO公司因临床试验阶段数据造假而被公开处理

    除了医院与CRO企业外，还存在其他造假的可能。临床试验结束后，监察员会收集核准数据并交给数据处理机构进行分析整理，最终形成提交给药监局药品评审中心审评的数据资料和报告。部分药企为了达到审批通过的目的，会联合统计单位修改数据。但对于这样的后期数据造假问题，监管几乎无能为力。2001年发布的《中华人民共和国药品管理法》规定，如果出现数据造假情况，申请药品会被“枪毙”，相关机构会被处理。但因数据造假而被公开处理的的药企、医院机构或CRO公司一个都没有。

    2009年12月3日，国家食品药品监督管理局监查发现，江苏延申和河北福尔生物制药股份有限公司的7个批次狂犬病疫苗存在质量问题。虽然司法机关依法对涉案企业提起公诉，但最终不了了之，无人受到处罚。2010年，诺华制药厂抗乙肝病毒药物替比夫因为严重副作用，导致安徽一人因横纹肌溶解导致多脏器衰竭死亡。面对诺华的一拖再拖，原告的代理律师只能选择撤诉。

    七、2013年，美国FDA公布因为在中国的临床试验机构管理人员和监察员更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据，辉瑞和百时美施贵宝联合研发的新药被延迟审查3个月，中国对国内相关责任人的认定与处罚却全无动作
   
    百时美施贵宝和辉瑞曾联合研发新药阿哌沙班，该药品临床试验在中国进行。而2012年1月，百时美施贵宝公司告知FDA，他们在中国临床研究的数据可能存在造假，因为中国一位临床研究中心管理人员和另一位监察员“更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。

    美国FDA随之介入调查，并对中国36个研究中心中24个的数据提出质疑。随后，FDA决定对改药品延迟审查三个月。但中国方面不仅没有追究临床试验和药监审批相关人员的责任，甚至没有公开相关责任人的信息。
  
    八、与中国拒绝公开不同，在美国FDA强制要求临床试验数据向社会公开，供民众查询；设置生物研究试验监查体系，对药品临床试验进行全面监查，发现违规，会取消临床研究资格，甚至提起刑事诉讼

    在美国，临床试验数据是公开可查的，FDA强制要求临床试验的数据要登记在它的系统（clinicaltrials.gov）里，并向社会公开，供公众查询。如果机构或个人造假，还会上黑名单。这样的职业污点实际上完全消灭了造假者从事这一行业的可能。

    1977 年，FDA还设置了生物研究试验监查体系( bioresearch monitoring program，BIMO) ，对药品临床试验进行全面监查，以确保临床研究数据的质量和完整性。FDA 的药品审评中心( CDER) 执法部( Office of Compliance) 的科学研究处( DSI) 负责安排BIMO 检查员开展药品临床试验 BIMO 检查，以确保提交给 FDA 的临床试验数据的真实性。

    如果 BIMO 检查员在检查过程中发现并记录了违规行为，但是该违规行为并不是很严重，未对受试者的安全或数据的完整性造成严重影响，则FDA 无需采取任何行动，但 FDA 会希望临床研究者主动采取改正措施。当 BIMO 检查员在检查过程中发现了重大违规行为时， DSI 会向接受检查的临床试验研究者、申办人或 IRB 发放警告信，接到警告信之后，临床试验研究者、申办人或IRB 必须立即采取改正措施并向 DSI 提交改正方案，改正完成后，FDA 还有可能开展后续检查。如不改正，则 FDA 会采取进一步的执行举措，包括: 取消临床研究者开展临床研究的资格、拒绝批准开展经某 IRB 审核的新试验、查封试验品、甚至是刑事起诉等。

作者：周峰

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潜规则无非就是上面有政策，下面有对策！

罗浮散人

大路货多，谁肯投几百万去做临场？

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