关于干燥箱的PQ项目标准，请教各位老师

hejubian_2009

各位老师好，最近遇到一个问题，自己解决不了，向请教各位老师。 我们单位的原料药生产线有一台干燥烘箱，对提纯后的原料药烘干用的。 进行干燥烘箱的验证，一般要在不同的点取样检验干燥失重，计算RSD值。我司对产品干燥失重的要求是≤0.5%，烘干后的结果最大在0.1%，最小在0.02%，远远小于要求值，但按照此结果计算RSD就高于100%，所以我想请问各位老师，这种问题我该如何解决。 如果我算RSD,限度定到多少可以被接受，如果我不算RSD，如何证明我干燥箱内的干燥效果是均匀的？ 另，请问干燥箱PQ时，温度监测间隔多久比较合适，我公司的技术员想一个小时监测一次，我不同意，但是我在法规上没有找到具体的案例，请各位老师教我。谢谢。

cgc717

这个说明你所选择的指示性指标（干失）不合适！

这个在混合均一性的验证中也经常遇到类似问题！无洗选择合适的指示性指标来证实达到验证的效果。
（我也看到过有人为了验证而来编造数据，如混合也是以干失或水分作为均一性批标，但实际上是如果不混合，随便取几个点的样品检测都是都是符合要求的）

这时你要重新选择有指示性指标。像干燥失重这个验证你可以考虑选择残留溶剂作为指示性指标。

cgc717

关于温度监控的频率，法规并没有统一规定，各公司自行规定。

你可以根据风险评估来确定监控的频率，是半小时，还是1小时，或是别的什么频率。

ggsnow

你的检测点是否是检测了温度最高点，和温度最低点，这两个点相对其它温度相对均匀的点是异常数据，你可以排除异常值再进行统计分析，你可以在验证中说明并要求最高点和最低点结果合格即可，这个和混合有点不同。

cgc717

ggsnow 发表于 2015-9-6 08:28
你的检测点是否是检测了温度最高点，和温度最低点，这两个点相对其它温度相对均匀的点是异常数据，你可以排 ...

为什么要排除异常值？

关于最高点和最低点问题，通常是在OQ时做的。

但对于干燥箱来说，需要监控的通常是最高点；这个与消毒柜正好相反，消毒柜通常是需要监控温度的最低点。

ggsnow

在我认为，最高点有烘化的风险，最低点有烘不干的风险？你确定不需要做。统计分析的基本原则是什么？你做RSD加入异常值有意义么？如果你在做验证标准设计时，采用溶残或其他标准RSD也差异很大怎么处理。

Doitasyoulike

如果本身产品的LOD很低或者干燥工艺本身就比较彻底的话，结果一般都很小，像不0.01%的干燥失重结果都已经低于实验本身的误差了
所以用RSD来评价这种结果可能并不合适，建议你用图表来分析，例如使用直方图，在图上你需要表现出
1、三次PQ中LOD最高值基本很接近
2、三次PQ中LOD最低值基本很接近
3、三次PQ中LOD平均值基本很洁净
4、三次PQ中所有LOD均远低于可接受标准的限度
5、计算三次PQ中所有LOD的平均值以及SD，说明，所有结果均在mean±n×SD以内，n可以从1取到3
这样就避免了干燥效果很好，但RSD很难看的尴尬

法规上并没有对干燥箱温度测试间隔提出要求，但有一点我们有共识的是一次监测中，数据应足够多。什么叫足够多？就是要有统计学意义。例如按照之前的工艺回顾性验证要求，一般10-30批数据，那么我们可以借鉴下，也要求一次PQ有10-30个监测数据，那么根据你的干燥工艺时间来定采样频率。
另外考虑到日常生产中操作员记录干燥箱温度的频率，验证的频率应比这日常观察和记录的频率要来的高

ggsnow

cgc717 发表于 2015-9-6 13:24
不是不需要做。

且肯定是要做热分布（空载和满载），但这个通常在OQ阶段做（当然你在PQ阶段做也可以） ...

你的意思我懂，我的意思是OQ用温度巡检仪做完空载，确定温度分布均匀性。PQ做干燥效果确认时你设计取样点时一般会选择，温度最高点和最低点，和一些其它点位进行取样，影响烘干的因素还要包括装盘量、翻料频率（如果进行翻料的话），和表面气体流通，这些也会导致不均匀，连续3批次如果差异比较大的都是那几个点位的话，应该能通过分析来消除异常值，再进行统计分析比较合理。

ggsnow

对于统计学上面的知识，我理解的也不是很透测，毕竟不是统计专业的，这个解释是我在网上找的大家可以讨论看看
在处理实验数据的时候，我们常常会遇到个别数据值偏离预期或大量统计数据值结果的情况，如果我们把这些数据值和正常数据值放在一起进行统计，可能会影响实验结果的正确性，如果把这些数据值简单地剔除，又可能忽略了重要的实验信息。这里重要的问题是如何判断异常值，然后将其剔除。判断和剔除异常值是数据处理中的一项重要任务，目前的一些方法还不是十分完善，有待进一步研究和探索。
异常值outlier：指样本中的个别值，其数值明显偏离它（或他们）所属样本的其余观测值,也称异常数据，离群值。
目前人们对异常值的判别与剔除主要采用物理判别法和统计判别法两种方法。
所谓物理判别法就是根据人们对客观事物已有的认识，判别由于外界干扰、人为误差等原因造成实测数据值偏离正常结果，在实验过程中随时判断，随时剔除。
统计判别法是给定一个置信概率，并确定一个置信限，凡超过此限的误差，就认为它不属于随机误差范围，将其视为异常值剔除。当物理识别不易判断时，一般采用统计识别法。
对于多次重复测定的数据值，异常值常用的统计识别与剔除法有：
拉依达准则法（3δ）：简单，无需查表。测量次数较多或要求不高时用。是最常用的异常值判定与剔除准则。但当测量次数《=10次时，该准则失效。
如果实验数据值的总体x是服从正态分布的，则
式中，μ与σ分别表示正态总体的数学期望和标准差。此时，在实验数据值中出现大于μ＋3σ或小于μ—3σ数据值的概率是很小的。因此，根据上式对于大于μ＋3σ或小于μ—3σ的实验数据值作为异常值，予以剔除。具体计算方法参见http://202.121.199.249/foundrymate/lessons/data-analysis/13/131.htm

在这种情况下，异常值是指一组测定值中与平均值的偏差超过两倍标准差的测定值。与平均值的偏差超过三倍标准差的测定值，称为高度异常的异常值。在处理数据时，应剔除高度异常的异常值。异常值是否剔除，视具体情况而定。在统计检验时，指定为检出异常值的显著性水平α=0.05，称为检出水平；指定为检出高度异常的异常值的显著性水平α=0.01，称为舍弃水平，又称剔除水平(reject level)。标准化数值（Z-score）可用来帮助识别异常值。Z分数标准化后的数据服从正态分布。因此，应用Z分数可识别异常值。我们建议将Z分数低于-3或高于3的数据看成是异常值。这些数据的准确性要复查，以决定它是否属于该数据集。
肖维勒准则法（Chauvenet）：经典方法，改善了拉依达准则，过去应用较多，但它没有固定的概率意义，特别是当测量数据值n无穷大时失效。
狄克逊准则法（Dixon）：对数据值中只存在一个异常值时，效果良好。担当异常值不止一个且出现在同侧时，检验效果不好。尤其同侧的异常值较接近时效果更差，易遭受到屏蔽效应。
罗马诺夫斯基（t检验）准则法：计算较为复杂。
格拉布斯准则法（Grubbs）：和狄克逊法均给出了严格的结果，但存在狄克逊法同样的缺陷。朱宏等人采用数据值的中位数取代平均值，改进得到了更为稳健的处理方法。有效消除了同侧异常值的屏蔽效应。国际上常推荐采用格拉布斯准则法。

ggsnow

Doitasyoulike 发表于 2015-9-6 09:16
如果本身产品的LOD很低或者干燥工艺本身就比较彻底的话，结果一般都很小，像不0.01%的干燥失重结果都已经低 ...

楼上分析的很好哈，统计分析不是什么情况都适用，你觉得如果像这种情况采用t检验来检测批次间的一致性怎么样呢？

yhdaizy@163.com

你说的温度监测是有另外的验证温度仪么？

hejubian_2009

是有独立的温度验证仪，监测间隔可以设置的。

hejubian_2009

cgc717 发表于 2015-9-5 14:21
关于温度监控的频率，法规并没有统一规定，各公司自行规定。

你可以根据风险评估来确定监控的频率，是半 ...

您好，谢谢您的热心回答，对我真的很有帮助，谢谢您。

hejubian_2009

yhdaizy@163.com 发表于 2015-9-5 08:42
你说的温度监测是有另外的验证温度仪么？

也谢谢您的热心回答。谢谢。

cgc717

ggsnow 发表于 2015-9-6 09:13
在我认为，最高点有烘化的风险，最低点有烘不干的风险？你确定不需要做。统计分析的基本原则是什么？你做RS ...

不是不需要做。

且肯定是要做热分布（空载和满载），但这个通常在OQ阶段做（当然你在PQ阶段做也可以）。

这个热分布符合相应的国家计量标准后，再去做PQ.

cgc717

Doitasyoulike 发表于 2015-9-6 09:16
如果本身产品的LOD很低或者干燥工艺本身就比较彻底的话，结果一般都很小，像不0.01%的干燥失重结果都已经低 ...

基本同意你的观点。

但如果直方图上并非你所希望的“基本很接近”怎么办？

且你可以用数学模型试试，是否可行？

hejubian_2009

谢谢各位老师。

cgc717

ggsnow 发表于 2015-9-6 13:41
你的意思我懂，我的意思是OQ用温度巡检仪做完空载，确定温度分布均匀性。PQ做干燥效果确认时你设计取样点 ...

不知你所谓“消除异常值”是如何个消除法？

ggsnow

cgc717 发表于 2015-9-6 13:57
不知你所谓“消除异常值”是如何个消除法？

我理解的异常值剔除是基于里面的物理判别法

cgc717

ggsnow 发表于 2015-9-6 14:06
我理解的异常值剔除是基于里面的物理判别法

这个在这里可能不适用!