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[片剂] 头疼的片剂粘冲的最全解决方法

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药徒
发表于 2015-10-30 10:32:02 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 毒手药王 于 2015-10-30 12:22 编辑

关于粘冲

压片过程中常常遇到粘冲问题,看见过论坛里面很多盆友发帖求助,它通常和配方有关,但是工艺过程和设备、环境均会影响;



另外,如下文也提到一些简单的原因,可以参考:



当然,附件这篇文献,颗粒制备、压片过程、片形设计、刻字、润滑过程等综合非常深入浅出的讨论了粘冲问题及其解决办法,非常全面;


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本帖被以下淘专辑推荐:

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药徒
 楼主| 发表于 2015-11-1 16:24:32 | 显示全部楼层
我在做铝碳酸镁片剂的小试和中试,
处方:铝碳酸镁、 低聚代羟丙基纤维素、 聚维酮K30、                  
外加辅料:乳糖、 羧甲淀粉钠、 微粉硅胶
发现小试的时候没问题,中试时有粘冲,还有就是制好的片放置两个月后会变黄。请各位高手指点下,谢谢





limeng2236 (站内联系TA)
为什么把乳糖外加啊?
xiao_bb (站内联系TA)
可能是LZ中试的时候用的冲头表面不够光洁。另外如果采用湿法制粒并压片的话烘干的时间可能不够导致颗粒中含水量过多也会出现粘冲
至于防止两个月后变黄建议LZ做一下辅料相容性,并把变黄的片子拿来测一下有关物质和含量,来确定到底是辅料的问题还是主药分解
Elffeng (站内联系TA)
你乳糖的量是不是 加的比较多啊 ,它是吸潮的,你空气中的湿度是多少啊?湿度高了片子也会吸潮的
sxiaofeg (站内联系TA)
含量和有关物质有变化吗?做一下辅料相容性看看吧
liqiang56789 (站内联系TA)
乳糖外加就有可能吸潮,造成粘冲。
shitou0307 (站内联系TA)
你的主药含有氨基么?
乳糖特别是一水乳糖和具有氨基的化合物之间会反应,使片剂变黄。检查一下主药和其他辅料中的残留或者中间产物中是否含有这种官能团的东西
另外,一水乳糖在和硬脂酸镁合并使用的时候会吸收大量的水分,你的处方中没有硬脂酸镁,但主药是镁盐,可能在压片过程中吸水
所以两个问题都极有可能是乳糖导致的,所以建议换掉,或者降低其用量
L-Clover (站内联系TA)
变黄的原因可能是:1,乳糖可与伯胺化合物发生Maillard缩合反应,生成棕色产物;
                  2,喷雾 干燥乳糖含10%无定形物,也有变色倾向;
                  3,没有胺存在的情况下,乳糖也可变为黄棕色,喷雾干燥i的乳糖是最不稳定的,可能是由于5-羟甲基-2糠醛生成。(应该是这个原因)
粘冲个人认为由于乳糖吸潮。
月尾紫 (站内联系TA)
估计是乳糖造成的,另外粘冲建议你外加些硬脂酸镁试试!
limeng2236 (站内联系TA)
乳糖不要外加,外加适量硬脂酸镁,试一试
klr_ny (站内联系TA)
处方有问题       小试不成熟 不要就去做中试
chenlanludan (站内联系TA)
您用的铝碳酸镁是哪家的啊?貌似跟铝碳酸镁有关系哦!我们也做铝碳酸镁小试就粘冲,后来更换了原料来源就ok咯
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:41:34 | 显示全部楼层
1. 下次我们可以在干燥到合适的水分以后把大颗粒筛出来检测一下水分,如果颗粒水分远大于总颗粒,是可以考虑放置一定时间后再终混
2. PVPP在放置过程中确实容易吸湿,但PVPP用量很少,且PVPP的加入并未大幅升高中间体的含水量。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:32:55 | 显示全部楼层
问题详细描述如下:
背景:
某难溶性药物,采用湿法制粒工艺制粒,外加少量崩解剂PVPP及1%硬脂酸镁,小试时水分基本上在3%以下,未见粘冲;水分约为3%时,数十片未见粘冲,于是将标准定为3%以下。
后放大至中试,按照预定标准将水分控制在3%以下。有的批次(称为批1)不粘冲;批2开始时粘冲,后将冲头用乙醇擦干,重新压不粘冲;批3压几十片就粘冲;批4颗粒水分为2.3%左右,粘冲,重新干燥,不粘冲了;于是初步断定是水分问题,将水分的标准下调为2%以下。
批5颗粒水分为1.6%,压几十片就粘冲,反复擦冲头未有改善,后因上冲粘冲比下冲严重就将上冲换了(下冲未换),然后...压了2000片上下冲均未粘冲。备注:换下来的冲头未见明显划痕及锈痕。
上述批次在压片时开启除湿机。
另外,本品种有两批在开除湿机的情况下,开空调(中央空调,制冷,约16~22度)会粘冲,关掉空调后不粘冲,于是大夏天的我们不能开空调
问题:
粘冲一般是水分、细粉和冲模的问题,不才未能找出关键质量属性,
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药徒
发表于 2015-10-30 10:33:08 | 显示全部楼层
片剂的专才啊!LZ
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:33:33 | 显示全部楼层
烦请坛子里见多识广的前辈高人能从工艺方面指点一二,最好不要改处方,不胜感激!
2015.9.23补充:
本周做了一批工艺验证,处方未做调整,水分1%~2%,终混10~20min,压片湿度~50%RH,压片前空转了5~10min,十冲,压了将近3小时,不粘冲,谢谢各位的指导和讨论!
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:34:05 | 显示全部楼层
1. 粘冲的冲模未见明显划痕或者锈痕...
2. API熔点>150℃,而且是空调制冷时粘冲,空调关掉不粘冲;退一步讲,如果是温度一高就粘冲,那么在实际生产中如何解决?有冷却功能的压片机就不要想了吧,用的很少,单位不会给买的
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:34:34 | 显示全部楼层

1、分析原因,和小试比较中试的异同点。
2、调整颗粒处方 :原料粒径100目以下。耐热及传导热小的辅料,粘合剂改成1-%%HPMC等
3、必要时二次制粒
4、现行整改:用吸尘器专门吸上冲细粉。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:35:05 | 显示全部楼层
1、分析原因,和小试比较中试的异同点。
2、调整颗粒处方 :原料粒径100目以下。耐热及传导热小的辅料,粘合剂改成1-%%HPMC等
3、必要时二次制粒
4、现行整改:用吸尘器专门吸上冲细粉。
谢谢您的讨论!
1. 小试是手工制粒和混合,中试用湿法制粒机制粒,三维混合机混合,两者可能会对颗粒分布有一定的影响。那么问题来了,粘冲和不粘冲的批次在制粒时工艺参数(桨叶和飞刀转速、混合和制粒时间)是完全一致的,完全一致的工艺参数做出来的物料有差异,原因是什么呢...
2. 原料是微粉化过的,粒径小于100目;粘合剂用的PVPK30,与原研一致,都到这份上了领导应该不同意改。
3. ...改工艺,好想哭呢
4. 可以尝试~谢谢
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:35:30 | 显示全部楼层
1、关于环境湿度:没有给出压片时需要的具体的相对湿度值,不同外界环境开除湿机的效果不尽相同(开冷空调粘冲也印证了这一点),所以应该考察出当前处方工艺所需的相对湿度范围。
2、如果控制湿度还是粘冲,应调整处方,首先严格控制物料水分,然后加入抗粘性效果较好的成分,如山俞酸甘油脂、微粉硅胶等。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:35:57 | 显示全部楼层
工艺重现性不佳,粘冲的现象从楼主描述来看与颗粒水分高低关系不大,楼主何不考虑下外加的硬脂酸镁加入方式是否存在批间差异,润滑剂混合不均匀亦有可能产生类似情况。



是不是外加pvpp本身水分有点高,在你整粒后的颗粒水分没有完全均匀,你就把pvpp、ms加入,导致两个互相吸水分,根本没有起到润滑效果。建议一下:1、你能否把总混后的颗粒放置1天以后,待颗粒水分均匀,再来加入崩解剂、润滑剂。2、能否先处理一下pvpp,比如过一些60目和低温烘一下这个水分,这个东西本身不同厂家区别较大。3、查一下小试与中试的物料与工艺关键点有哪些不一样,做详细研究。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:36:29 | 显示全部楼层
1.水分控制反了,你控制在4.0%以下,你再看看;你不开空调就不粘冲了就是证据,说明处方吸湿后就不粘冲了;
2.粘冲通常和颗粒粒径有关系,粒径越小越粘冲;
3.硬脂酸镁的混合时间,延长混合时间有助于改善粘冲;
4.冲模本身,镀铬或者其他和物料极性相反的涂层,可以改善粘冲;
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:39:20 | 显示全部楼层
查找原因:
1、各个批次的物料,颗粒分布如何?找出不粘冲的那批颗粒分布与其他批次有何不同。
2、预混合是否混合均匀,制粒时是否有大块粘合剂的团块?
3、压片时,是连续化进行几批压片造成机器发热发烫?
解决策略:
1、增加物料中的颗粒度;
2、预混合充分混合均匀;
3、必要时增加硬脂酸镁用量或增加胶态二氧化硅。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:39:49 | 显示全部楼层
想起刚上班时1995,当时使用ZP33冲压片机。深秋早上上班,师傅先不填料,让压片机空走30分钟,再添料,压片。w请教为什么?答曰:机器凉,冲子凉,不走热了粘冲。
所以建议兄台试试,先走热机器,再添料压片。祝顺利。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:40:12 | 显示全部楼层
是这样的,是不是粘冲,如果你仅仅从含水量的层面去理解,还停留在表面
粘冲的本质上,是冲头的金属表面和片剂表面在分离的时候产生粘合,所以降低这种粘合力(比如你加润滑剂,改善冲头抛光等)或者增加片剂本身的内聚力(比如你使用粘合剂,适当的含水量等),都可以改善粘冲,这是两个主要的方向;钢的表面是亲水的,亲水性表面之间更容易接触,所以通常水溶性的成分更容易粘冲,这也就是大多数情况下使用脂溶性的润滑剂是有效的;
但是含水量这个因素稍微复杂一点,它一方面是回改变处方的亲水性,另一方面是影响片剂的内聚力,所以,我们通常说,压片需要合适的含水量,并不是越低越好(虽然大多数情况下是这样);
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:40:48 | 显示全部楼层
有个估算水分上下限的方法是这样的:
每个辅料都会有水分的限度(原厂或自检COA上或QS中),用这个限度按你处方的比例折算(湿颗粒物料),最后累加起来就可以知道你水分的上限了;
再看每个辅料的实际检测的水分,用这个实际值再同上按你处方的比例折算(湿颗粒物料),最后累加起来就可以知道你水分的下限了;
当然这只是比较粗糙的计算方式,因为这样算上限一般都有点高,下限都会比较低,因为干燥时肯定会有些水不能被干燥,但至少下限可以作为参考,你最多也只能干燥到这个下限了,不可能再低了

点评

machupicchu  这个我没有看懂。有前辈出来更深入浅出的解释下吗?最好有个例子。原谅我缺乏理性思维。谢谢  详情 回复 发表于 2017-3-9 11:55
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:41:11 | 显示全部楼层
我觉得在不影响溶出度的条件下,可以再延长终混的时间
另外,“批5颗粒水分为1.6%,压几十片就粘冲,反复擦冲头未有改善,后因上冲粘冲比下冲严重就将上冲换了(下冲未换),然后...压了2000片上下冲均未粘冲。备注:换下来的冲头未见明显划痕及锈痕。” 这一批很让人费解,同一批物料,为何会有如此逆转?难不成开始压时不均匀,中间各种想办法解决,两个小时以后硬脂酸镁分子自己移动了、均匀了、不粘冲了?

点评

cgycxd  曾经在生产中遇到这种情况,一桶料中开始压时粘冲,然后将该桶料放掉一部分,然后继续压片,片子就不粘冲了  详情 回复 发表于 2016-8-8 16:18
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:41:57 | 显示全部楼层
1. 各批次采用相同的工艺参数,如果检测出颗粒分布有微小差异,应该更改什么工艺参数(桨叶转速、切刀转速、制粒时间)?
2. 该药为大规格(>200mg,占比约50%),预混合步骤未检测含量均匀度。制粒时基本没有大块的粘合剂团块。
3. 一般是要么不粘冲,要么开始几十片就粘冲,没有出现过压到中间才开始粘冲的。未进行过连续压片,设备正常。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:42:22 | 显示全部楼层
1.辅料中有类似PEG6000的等熔点低的辅料容易造成粘冲;
2.压片时,压力怎么样,有预压么?有时候压力小容易粘冲,有预压的话可以尝试将预压加大或者去掉预压;
3.其他因素,冲冷会导致粘冲,开机前先预热15min就行,还有就是压片前先用少量的硬脂酸镁先转一会,这些都是操作小技巧,不能本质上解决问题的,所以应该不用写在规程里吧,但是,如果这样确定能解决的话,最多在岗位操作SOP写上必要时压片前空转15min。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:42:48 | 显示全部楼层
1.中式采用湿法制粒机时对各参数进行关键影响因素分析了没有?比如说粘合剂加入量和搅拌时间等。
2.能否换一下润滑剂,或者不同类型的润滑混合使用。
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药徒
 楼主| 发表于 2015-10-30 10:43:28 | 显示全部楼层

从楼主反馈的情况来看,推测静电才是导致粘冲的罪魁祸首。我们曾经也遇到过一个静电比较强的品种,用浅弧或深弧形冲模压片都粘冲,后来改成平片冲模就没有粘冲现象了,有条件的话可以对比考察试试。另外也可以考虑适当增加环境湿度和或颗粒水分,减少静电影响,不要将颗粒水分和环境湿度控制得很低,反而会适得其反。仅供参考!



有没有可能是制粒时水分渗透不均的问题?因为看你中试的情况,水分含量跟压片是否顺利没有规律性。还是就是有没有考虑低共融的情况?
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