中国肝素生产商又卷入造假和GMP不符合

fruutuun

ChineseHeparin Manufacturer again involved in Falsification and GMP Non-Compliance

中国肝素生产商又卷入造假和GMP不符合

TheHeparin Scandal has changed the regulation and the enforcementactions against API manufacturers like no other case in the last 20 years.Now, it seems that falsification of Heparin was detected again at amanufacturer in China.

肝素丑闻曾经改变了过去20年法规要求和对原料药生产商的强制措施，现在，貌似中国一家生产商又发现了肝素造假事件。

In 2008adulterated Heparin from China caused the death of 81 people and 785reports of serious injuries. The reason for the adverse reaction whichcaused the deaths and injuries was identified later. The contaminant wasan "over-sulphated derivative of chondroitin sulfate, a closelyrelated substance obtained from mammal or fish cartilage and often used as atreatment for arthritis. Since over-sulphated chondroitin is not a naturallyoccurring molecule, costs a fraction of true heparin starting material, andmimics the in-vitro properties of heparin, the counterfeit was almost certainlyintentional as opposed to an accidental lapse in manufacturing. The raw heparinbatches were found to have been cut from 2-60% with the counterfeit substance,and motivation for the adulteration was attributed to a combination of costeffectiveness and a shortage of suitable pigs in China." (SourceWikipedia)

在2008年，来自中国的劣质肝素导致81人死亡，785例严重伤害报告。引发死亡和伤害不良反应的原因后来被找到。污染物是“硫酸软骨素衍生的超硫酸物，与哺乳动物或鱼软骨所得的物质非常接近，通常用作关节炎的治疗。由于超量硫酸软骨素并不是自然生成的分子，会消耗掉真正肝素起始物料的一部分，并且模拟肝素的体外特征，假冒行为几乎可以肯定是故意的而不是生产疏忽。原料肝素批次被发现使用假冒的物质替代了2-60%，假冒的动机是成本和中国适用的猪短缺的合并。”（来自维基）

Acomprehensive investigation of the US congress identified weaknesses in the GMPInspection by FDA. The US congress discovered that thefrequency of inspections was not as required by FDA's internal standards. FDAtook multiple actions as a consequence of the scandal. Among others theFDA opened overseas Inspectorates in India and China andinitiated a number of new regulatory initiatives. Also in the EU theHeparin scandal has impacted the regulation and inspections. Theso-called Counterfeit Directive, the GDP Guidelines and changesin the EU GMP Guide (especially with regard to supplierqualification) have been havily impacted by the Heparin case.Today manufacturers of a medicinal products are obliged to controlthe GMP compliance of each API manufacturer.

美国议会一份全面调查找出了FDA在GMP检查中的弱点。美国议会发现检查频次并没有按照FDA内部标准执行。作为丑闻的结果，FDA采取了多项措施。其中一项是FDA启动了对中国和印度的海外检查，启动了大量新法规倡议。在欧洲的肝素丑闻也影响到了法规和检查。所谓的防伪法案、GDP指南和EU GMP指南的变更（尤其是关于供应商确认）都是受到肝素案例的严重影响。今天，一个药品生产商有义务控制每个原料药生产商的GMP符合性。

It wastherefore a surprise when French Inspectors just recently found worryingdetails at Dongying Tiandong Pharmaceutical Co., Ltd., No. 1236, Nan-er Road,Dongying City, Shandong Provice, China. According to the non-compliance reportpublished in the EudraGMDP Database: "Overall, 10 deficiencies were observed duringthe inspection, 2 Critical and 3 Major deficiencies:

因此，当法国检查员最近在东营天东制药有限公司，No. 1236, Nan-erRoad, Dongying City, 中国山东省，发现令人担忧的细节时，真是很令人惊讶。根据在欧洲GMDP数据库中公布的不符合报告，“检查中总共发现10项缺陷，其中2个关键3个主要缺陷：

[Critical 1] PCR results of Crude Heparin showing thepresence of ruminant DNA received from approved suppliers were manipulated.There was no evidence that the samples retested came from the same batch testedinitially;

【关键缺陷1】肝素粗品PCR结果显示从批准的供应商处接收的反刍动物类DNA是伪造的。没有证据证明复测样品与初测样品来自同一批次；

[Critical 2] The quality system implemented by the companyfor ensuring the full traceability of crude Heparin was identified as very weak: e.g., the traceability from slaughterhouses/abattoirs was not available andnot assessed during the audits of the suppliers (lack of supporting documentsfor the received lots)"

【关键缺陷2】公司执行的确保肝素粗品可追溯性的质量体系很差，例如，从屠宰场开始的可追溯性没有，对供应商审计期间并没有进行评估（接收批次缺乏支持性文件）；

Theinspectors also found out that 7 batches of crude Heparin received in 2014and 2015 were obtained OOS for potency and used for the manufacturing offinished APIs without any OOS investigation. New suppliers of crude Heparinwere not qualified in a systematic manner to guarantee the quality of theproduct. As a consequence of the findings EMA published the GMP Non-ComplianceReport on 25 February 2016. Also, the CEP 2005-258 was suspended. Manufactures ofMedicinal Products using the Heparin from Dongying Tiandong Pharmaceuticalsshould consider a recall of their batches based on a risk assessment.

检查员还发现2014-2015年间接收的7批肝素粗品效价检测结果是OOS，但没有OOS调查就用于成品原料药的生产。肝素粗品的供应商并没有采用系统化方式进行确认，来确保产品的质量。发现缺陷之后，EMA于2016年2月25日公布了GMP不符合报告。而CEP2005-258也被搁置。使用东营天东肝素的药品生产商应基于风险评估考虑召回其批次。

Source: GMPNon Compliance Report Dongying Tiandong Pharmaceutical

来源GMP不符合报告。

wizardwisdom

作假是世界性顽疾

左司马

这个还有什么好说的，做真容易做假难。做假容易做真难。

假做真时假亦真，真做假是真也假。

fruutuun

左司马 发表于 2016-3-7 14:50
这个还有什么好说的，做真容易做假难。做假容易做真难。

假做真时假亦真，真做假是真也假。

红楼梦读多了！

yangjin7309

钱能使鬼推磨，做药是救人，现在是害人！这些人应该枪毙！

yangseine

曾经经历了2008年美国肝素钠事件，也经历了美国FDA对肝素钠企业的GMP认证，其实，上述说的那几项缺陷，在中国很无奈，其实根本算不上缺陷，但是很难避免。
1、肝素钠的生产，基本很多是作坊式生产，大型的肝素钠原料生产企业很少，而厂家收购的肝素钠多数是从中间商收购的，那么这原料追溯就是个难题，不编供应商怎么办？哪来的那么多有资质的大型供应商？如果真要是从那几家有资质的进货，还不被掐住脖子?另外，本身人家有资质的供应商都是有固定供给客户的，那没有这种供应商的就不生产了？
2、原料来源的PCR检测这项有点冤枉。目前，市场存在的多数肝素钠基本分为猪小肠提取和羊小肠提取两种，猪和羊的肝素有不同的客户需求，生产上是会严格避免混淆的，没有一个企业会不重视这个问题。天东生化应该也是做猪小肠肝素钠的，从字面理解是PCR检测来源项缺陷存在造假，这有点不应该。自从2008年肝素钠事件后，加了PCR来源检测项后，这项必检项目本身也没什么难度，不知道为什么造假。我理解，可能是没有做到每包肝素钠都进行了PCR检测吧，这是企业对和供应商的供货批次、每批批量没协商好，导致的麻烦引起的。

yangseine

这下有惨了，国内所有肝素钠生产企业又要全部接受省市药监局重点关照了

yangseine

“在2008年，来自中国的劣质肝素导致81人死亡，785例严重伤害报告。引发死亡和伤害不良反应的原因后来被找到。污染物是“硫酸软骨素衍生的超硫酸物，与哺乳动物或鱼软骨所得的物质非常接近，通常用作关节炎的治疗。由于超量硫酸软骨素并不是自然生成的分子，会消耗掉真正肝素起始物料的一部分，并且模拟肝素的体外特征，假冒行为几乎可以肯定是故意的而不是生产疏忽。原料肝素批次被发现使用假冒的物质替代了2-60%，假冒的动机是成本和中国适用的猪短缺的合并。”（来自维基）”

这个污染物应翻译为“多硫酸软骨素”，其性质和肝素钠几乎相同，以原来的肝素钠检测方法，此物质完全符合，也有相似作用，据传，是越南人做的假流入中国。其实，2008年肝素钠事件的真正原因，我感觉还不明确，不能说是“多硫酸软骨素”直接导致死亡，因为国内使用含有“多硫酸软骨素”制成的肝素钠制剂的患者也不少，但是没发现不良反应。

山顶洞人

这算是三聚氰胺翻版？

yangseine

山顶洞人 发表于 2016-3-7 16:14
这算是三聚氰胺翻版？

不是一回事，三聚氰胺是企业潜规则。肝素钠原料含假货“多硫酸软骨素”，当时是多硫酸软骨素横空出世，生产企业根本就不知道有这种杂质，更不知道怎么检测。当时我是做检验，只是感觉异常，含有多硫酸软骨素的肝素溶解后溶液像墨汁一样（可能初期造假技术不成熟，没处理好），这不正常，但是理化检测，打小样测试没问题。2008年1月发生的肝素钠事件，2008年5月美国FDA公布杂质名称为“多硫酸软骨素”并采用毛细管电泳方法检测，但是准确度不高，10月确定用“核磁共振方法检测多硫酸软骨素杂质。

左司马

yangseine 发表于 2016-3-7 16:20
不是一回事，三聚氰胺是企业潜规则。肝素钠原料含假货“多硫酸软骨素”，当时是多硫酸软骨素横空出世，生 ...

给您点个赞，学到新东西了。

syhorchid

肝素钠生产企业可要小心了