仿制药一致性评价应关注哪些“点”

四叶花

在仿制药研究与开发中常遇到的困惑是，明明采用了与原研药品或参比制剂（RLD）相同的处方，但杂质谱、溶出行为等关键质量属性（CQAs）往往并不一致，或即使新制备的产品与RLD一致，也很难保证在整个效期内的一致性，或难以保证每批产品与RLD的一致性。

     张哲峰博士从QbD理念出发，提出了仿制药一致性评价的基本思路与策略。他指出，一致性的物质基础是处方工艺的研究与控制，但仅仅处方组成相同，而对关键物料及其CQAs、关键工艺步骤与关键工艺参数的研究不全面，控制不精准，也难以实现真正的一致性，更无法确保“始终如一”的一致性。因此，仿制药一致性评价的重点，不仅仅是关注几次检验结果是否一致，更重要的是要关注如何才能确保这种“一致”。这就需要系统研究产品的CQAs有哪些，影响CQAs的关键要素有哪些，这些关键要素是如何影响产品CQAs及其与RLD一致性的，如何对这些关键要素进行控制以始终如一地保证这种的“一致”，因而需要对处方和工艺进行系统的研究和精准的控制。为此，一致性评价工作至少应在两个方面进行深入研究与论证：一是进行“一致性”的论证与验证；二是进行“一致性”保障体系的构建。

      近期，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（以下简称《意见》），提出：“参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。”参比制剂是一致性评价的标杆，没有明确要求的情况下，企业自行选择会导致标杆不一，难以实现真正意义上的一致性，影响一致性评价工作的成效。

       美国、日本通过药效学研究建立了法定的橙皮书，标明参比制剂。

     我国目前还没有自己的橙皮书，2007年前批准的口服固体制剂只有30%能在美国橙皮书找得到参比制剂。原研药品如何甄别，原研药品已经停产买不到该如何应对，如何让体外与体内更相关？

      可参考美国食品药品管理局（FDA）的做法，借鉴他国成功经验及前期研究成果，可快速解决目前存在的问题。首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。

       若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品，国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。

       若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物，参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。原研药品应是在全球市场率先上市，拥有或曾经拥有相关专利，或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物应是在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。

        《意见》中还对另一关注的焦点“评价方法”给予具体明确，即“合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性（BE）试验的方法进行一致性评价”。中国药科大学杨劲教授表示，确保BE研究成功率的基础是处方工艺的科学性和合理性，BE研究是对仿制药一致性的最终“裁定”，也是对处方工艺的进一步验证。杨劲表示，为确保提高BE研究的成功率，避免一致性评价工作走弯路，很多企业采取BE预试验的策略，通过BE预试验提供的信息，及时反馈到处方工艺的研究和进一步优化、纠偏，或对BE试验方案进一步的调整和设计，以确保正式BE研究的成功率。

北重楼

还是对工艺处方研究要透彻，这是基础

四叶花

北重楼 发表于 2016-3-29 16:02
还是对工艺处方研究要透彻，这是基础

“一致性”的论证与验证说起来容易，要做好真的好难