API晶形、杂质与药物的一致性

贝多芬的画笔

谢谢楼主分享，学习中,很专业先马克

xjzc

xjzc 发表于 2018-5-16 10:51
仿制药研发中多晶型的影响及控制策略 发布时间：[2018-05-02]中国药用辅料发展联盟  http://www.c-pec.org/ ...

ANDA的一般原则和考虑

相同化合物的药物多晶型固体在内部固态结构上不同，因此具有不同的化学和物理性质，包括填充、热力学、光谱、动力学、界面和机械性能。这些属性可以对药物可加工性、药品可制造性和药品质量、性能如稳定性、溶出度和生物利用度产生直接影响。药物多晶型的意外出现或消失可能导致严重的药物后果，这可能导致产品开发延迟和商业生产中断，如利托那韦。因此，药物固体多态性在药物开发，制造和管理的各个阶段受到了很多的审查。由于这些原因，在药物开发和ANDA监管审查期间，必须密切关注药物固体多态性。

xjzc

贝多芬的画笔 发表于 2018-5-21 08:11
谢谢楼主分享，学习中,很专业先马克

谢谢，夸奖！

xjzc

实验室一步到规模生产（一）
    实验、放大实验、中试与规模生产，都是同一个反应，也就是说它们的反应原理是一致的，就是反应环境不一定样，往往出现收率下降、杂质和晶形不稳定，有的品种就中试要达到实验水平，花费一年半载也不一定达得到，甚至半途而废。为什么实验室不能一步到规模生产？
https://www.ouryao.com/forum.php ... 1&extra=#pid9528966

胜利者

学习

xjzc

制药API的结晶、干燥等方面工艺、设备深度影响到仿制药（API）的残留溶剂（NDMA、DMF等溶剂）超标、烘干过程中的增加杂质（氧化物、氮化物）、结硬块与晶形不稳定，向高端发展。
从近期网络报道华海的缬沙坦残留溶剂NDMA难以除尽，损失近几个亿，国内所有的缬沙坦都有NDMA残留。没有爆光的诸多API广泛存在DMF残留溶剂。DMF（沸点：152℃ at 760 mmHg；）、NDMA（沸点：153°C  at  774 mm Hg ），N-亚硝基二甲胺(NDMA)是一种工业和环境污染物，具有致癌、致畸和致突变毒性，被国际癌症研究机构（IARC）列为2A类；同样N,N-二甲基甲酰胺也是被国际癌症研究机构（IARC）列为2A类。
医药企业现状：2018年12月6日《4+7城市药品集中购文采件》关键词为“疗效一致性评价”、“降价”。“疗效一致性评价”鼓励药企创新和存量仿制药通过“疗效一致性评价”；“降价”则从医院端（零加成）、渠道端（两票制）和生产端（国家药价谈判、带量采购等）多方面逐渐推进。
如果全面展开“带量采购”，企业如何消化“降价”带来的风险，从销售财务成本的降低，提高质量、节能降耗，核心竞争力从“销售”回到“研发和创新”及稳定仿制药质量通过“疗效一致性评价”。
仿制药不同的晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异，这些性质的差异可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性（疗效一致性评价），并因此导致产品在治疗上不等同于原研药。不同的晶形在注射剂成质量上体现是显而易见的，但固体制剂的影响表现不会很明显。
如有残留溶剂（NDMA、DMF）超标、烘干过程中的增加杂质（氧化物、氮化物）、结硬块与晶形不稳定等问题可以共同探讨。

托砬吉斯基

好，学习了

xjzc

    国内制药行业基本使用热风循环烘箱、回转真空干燥设备来干燥API。普遍存在以下问题：干燥后残留溶剂超标、氧化、碳酸出现表面结硬块变色，影响到药物关键特性的晶体、杂质。近年兴起的三合一、四合一有所改善残留溶剂（NDMA、DMF等溶剂）超标问题，但从本质上稳定根除还是比较困难。  总结20多年对API干燥原理的持之以恒探索，创出自动化+智能化的动态干燥技术，对热敏性强、易氧化杂质增加、晶体不稳定的药物烘干，在设备、工艺应用的实际生产取得实质性进展。达到消除API的残留溶剂、晶形稳定、外观松软、晶体分散性好，提高产品稳定性。
           从近期网络报道缬沙坦残留溶剂NDMA难以除尽，有的企业损失过亿，国内所有的缬沙坦都有NDMA残留。N-亚硝基二甲胺(NDMA)是一种工业和环境污染物，具有致癌、致畸和致突变毒性，被国际癌症研究机构（IARC）列为2A类；同样国内API生产过程中应用较多的 N,N-二甲基甲酰胺也是被国际癌症研究机构（IARC）列为2A类。DMF（沸点：152℃ at 760 mmHg；）、NDMA（沸点：153°C  at  774 mm Hg ）.

仿制药不同的晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异，这些性质的差异可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性（疗效一致性评价），并因此导致产品在治疗上不等同于原研药。不同的晶形在注射剂成质量上体现是显而易见的，但固体制剂的影响表现不会很明显。

xjzc

xjzc：注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

药品生产活动的全过程最终目的，在于药物质量稳定并均一。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态，对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点：提高无菌保证水平，干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态，直接在无菌环境下分装应用到制剂，降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性，  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业，涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计，设备可靠性是数据可靠性的基础，而计算机化系统是保证设备可靠性支柱，员工是数据可靠性的展现（质量文化、价值观）。                                                    细品CFDA、FDA 和EU的GMP 检查中发现数据造假的内容，基本是数据的设计、设备可靠性达不到，引起数据超出区域， 不得已进行造假达到设定要求，想不到露出马脚。


xjzc：注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺