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CheckMate-012 1b研究更新，nivolumab和ipilimumab联合疗法在一线治疗晚期非小细胞肺癌中表现出极具临床意义的应答率
PD-L1表达>1%的患者在nivolumab和ipilimumab联合用药组中证实客观缓解率达到57%的，是此前公布的nivolumab单药组应答率的两倍 联合用药组显示随着PD-L1表达率的逐步提升，疗效增强，PD-L1表达≥50%的患者其应答率可达92% 与之前非小细胞肺癌研究相比，当前nivolumab和ipilimumab联合用药组中观测到的安全性和耐受性得到改善
2016年6月，在第52届美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一项多臂、1b期试验，用于评估两个肿瘤免疫药物nivolumab和ipilimumab在未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中疗效的CheckMate-012最新研究数据获得公布（Abstract #3001）。在这项试验中，nivolumab作为单药，或与包括ipilimumab在内的其他药物联合，予以不同给药剂量和时间方案来进行研究。nivolumab单药组和其他组的数据此前已经公布过。本次最新的研究成果包括两组nivolumab和ipilimumab联合使用的汇总分析[每两周3 mg/kg 的nivolumab + 每六周(Q6W)或每12周(Q12W) (n=77)1 mg/kg 的 Yervoy]，显示出随着PD-L1表达率的上升，联合疗法的应答率增加。在这些联合用药组中，PD-L1的表达≥1%的患者客观缓解率达到57%，PD-L1的表达≥50%的患者客观缓解率高达92% (n=12/13)，PD-L1的表达<1%的患者客观缓解率高为15%。Q12W组和Q6W组在总人群中的客观缓解率分别为47%和39%，这包括了无论任何PD-L1表达水平的所有患者。 研究中Q12W组、Q6W组和nivolumab单药组的治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为37%、33%及19%，治疗相关的3/4级不良事件导致治疗中断率分别为5%、8%和10%。未出现治疗相关死亡。 百时美施贵宝肿瘤全球临床研究负责人Jean Viallet博士评论道：“我们发现nivolumab和ipilimumab联合疗法在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的结果令人叹服。这些数据给予我们在晚期非小细胞肺癌患者的进一步研究中对识别优化的联合给药方案更多支持。我们将继续推进肿瘤免疫治疗的临床研究，我们的目标是给患者提供改善预后的、有潜力的一线治疗肺癌药物。”
关于CheckMate -012研究 CheckMate -012是一项多臂、1b期试验，用于评估nivolumab作为单药，或联合包括ipilimumab在内的其他药物，以不同给药剂量和时间治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者的安全性和耐受性。研究主要终点为安全性，次要终点为客观缓解率（ORR）和24周无进展生存期（PFS）。探索性终点包括总生存期（OS）以及不同PD-L1表达水平下的疗效。这项研究检测患者的PD-L1表达水平，在Q12W组和Q6W组中，分别有68%和71%的患者对PD-L1有表达。 CheckMate -012研究在ASCO上公布的三种给药方案的疗效和安全性结果如下：
| Nivo 3 Q2W
+ Ipi 1 Q12W (n = 38) | Nivo 3 Q2W
+ Ipi 1 Q6W (n = 39) | | | | | | | | | | | | | |
*非随机 CheckMate -012研究同时评估了不同PD-L1表达水平下的疗效，一个探索性终点，即Opdivo单药（此前已经公布）以及nivolumab与ipilimumab联合使用在Q6W、Q12W不同给药方案下的疗效。下表即为2016年ASCO年会中公布的不同PD-L1表达水平下的疗效结果。
| Nivo 3 Q2W
+ Ipi 1 Q12W (n = 38) | Nivo 3 Q2W
+ Ipi 1 Q6W (n = 39) | | ORR客观缓解率, % (n/N) <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 ≥50% PD-L1 | 30 (3/10) 57 (12/21) 100 (6/6) | 0 (0/7) 57 (13/23) 86 (6/7) | 14 (2/14) 28 (9/32) 50 (6/12) | Median PFS中位无进展生存期 (95% CI), 月 <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 ≥50% PD-L1 | 4.7 (0.9, NR) 8.1 (5.6, NR) 13.6 (6.4, NR) | 2.4 (1.7, 2.9) 10.6 (3.6, NR) NR (7.8, NR) | 6.6 (2.0, 11.2) 3.5 (2.2, 6.6) 8.4 (2.2, NR) | 1-year OS rate一年总生存率(95% CI), % <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 ≥50% PD-L1 | | NC 83 (60, 93) 100 (100, 100) | 69 (50, 82) 79 (47, 93) 83 (48, 96) |
Q12W组（82%）和Q6W组（72%）的总体不良事件发生概率与单药组(71%)大致相当。在这项试验中，Q12W组、Q6W组和nivolumab单药组的3/4级不良事件(AEs)分别为37%、33%和19%。在Q12W组和Q6W组中，治疗相关的3/4级不良事件导致的治疗中断率分别为5%和8%，与nivolumab单药组的治疗中断率十分接近。未出现治疗相关死亡。在优化的给药方案（每两周3 mg/kg 的 nivolumab + 每六周1 mg/kg 的 ipilimumab）的患者中，治疗相关的不良事件包括皮肤相关（36%）、胃肠道（23%）、内分泌系统（20%）和肺部（6%），每类3/4级治疗相关不良事件 <5%。
AboutLung Cancer 关于肺癌 肺癌是全球主要致死癌症之一，据世界卫生组织统计，每年有超过150万患者死于肺癌。 [1]非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见类型之一，约占肺癌总病例的85%。 [2]约有25%至30%的肺癌为鳞状细胞癌，而非鳞状非小细胞肺癌约占肺癌总病例的50%至65%。2生存率视确诊时的癌症分期和类型而定。 [3]从全球范围而言，一期非小细胞肺癌的五年生存率在47%至50%之间，而四期非小细胞肺癌的五年生存率则低至2%。2 《2015年中国肿瘤登记年报》显示，2011年中国所有恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率均高居榜首。 [4] 全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年我国新发的肺癌病率60.59万，占恶性肿瘤新发病例的19.59%，而同期我国肺癌的死亡人数为48.66万，占恶性肿瘤死因的24.87%，肺癌死亡率高达27.93/10万人。 [5]
百时美施贵宝 和肿瘤免疫：推进肿瘤治疗研究 百时美施贵宝的愿景是肿瘤免疫治疗将成为未来癌症治疗的焦点。如今，肿瘤免疫治疗已经和外科手术、放疗、化疗和靶向治疗一起并列为针对某些特定癌症类型的主要治疗手段之一。 肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高免疫细胞杀伤的敏感性，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。是一种利用患者自身免疫系统对抗肿瘤的治疗方式。肿瘤免疫疗法有各种方式，其中免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1以及单克隆抗体CTLA-4类药物是当前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向，其核心是重新激活肿瘤患者T细胞的抗肿瘤反应，增强免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。 百时美施贵宝有全面的临床产品组合以及已经获批的肿瘤免疫药物，其中许多药物已经被科研人员发现并开发。百时美施贵宝正在进行的肿瘤免疫临床研究正聚焦广泛的患者群体，从各种实体瘤到血液恶性肿瘤，包括各线治疗和组织学。百时美施贵宝的目标是获得更久的总生存期和其它重要观测指标例如持久应答率。百时美施贵宝的首创性研究赢得监管部门对于两种肿瘤免疫药物联合疗法的首次批准，也将继续研究不同药物组合在癌症中的应用。 百时美施贵宝同时也在研究癌症治疗中其他免疫系统通路，包括CTLA-4、CD-137、KIR、SLAMF7、PD-1、GITR、CSF1R、IDO和LAG -3。这些通路可能带来包括联合治疗和单药治疗的内的潜在的新治疗方案，以帮助患者抗击不同类型的癌症。 百时美施贵宝与学术界以及大小型生物技术公司合作，研究肿瘤免疫疗法和非肿瘤免疫疗法结合的潜力，以期实现在临床实践中提供新治疗方案的目标。 百时美施贵宝承诺将不断提升难治癌症的生存期预期，以及改善癌症患者的生活质量。
关于nivolumab 癌细胞可能开拓“监管”通路，如检查点通路，以躲避免疫系统，保护肿瘤免受免疫攻击。nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，附于活化T细胞表达的检查点受体PD-1之上，阻碍PD-L1以及PD-L2的绑定，阻止免疫系统中PD-1通路的抑制性信号，包括一种抗肿瘤免疫应答的干扰。 Nivolumab广泛的全球发展项目基于百时美施贵宝对肿瘤免疫生态学的理解。公司始终立于开发肿瘤免疫潜力、延长难治性癌症生存期的前沿。这一科学性专业知识是nivolumab发展项目的基础，其中包括广泛的涉及多种肿瘤类型的以评估总生存期为主要终点的3期临床试验。Nivolumab试验也增强了我们在临床和科学上对生物标志物的角色和患者在PD-L1连续性表达之下如何获益的理解。至今，nivolumab的临床研发项目已有超过18,000位入组患者。 2014年7月，nivolumab成为全球获得监管部门批准的第一个PD-1免疫检查点抑制剂。如今，nivolumab已在包括美国、日本、和欧盟在内的51个国家获批。Nivolumab尚未在中国获批。
关于ipilimumab Ipilimumab一种重组人单克隆抗体，阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一种T细胞活化的负调控因子，ipilimumab与CTLA-4结合后，能阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用。阻断CTLA-4已被证明能够增强T细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润T效应细胞的活化和增殖。抑制CTLA-4信号传导也可降低调节性T细胞的功能，这有助于T细胞反应的增加，包括抗肿瘤免疫反应。Ipilimumab目前已在40多个国家获批。Ipilimumab尚未在中国获批。
关于百时美施贵宝
媒体垂询： | 周竦颖 百时美施贵宝中国 电话：021 23218277 |
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[4]2015 China Cancer Annual Report
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发表于 2016-7-12 21:50:59
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