［建议］一致性核查先查仓库规模

仲夏秋夜云

［建议］一致性核查先查仓库规模
今天总局又颁布了一系列重要的指导原则和法规文件。总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告（2017年第77号）引起关注。而我只对其中的一句话感兴趣，就是批量。这句话也不是第一次出现，在之前的征求意见稿以及生物等效性的相关指导原则里面都有。因此我也提一个建议，一致性评价也好，工艺核查也好（工艺核查，查的其实也是一致性，注册内容和实际工艺的一致性），先查仓库。



1.生产批次当然最说明问题
首先我要说我是同意药监局这个说法的，之前的征求意见稿里也是这么说的。嗯，生产批次才是患者从市场上买到的产品，生产规模的扩大可能会影响到质量的不一致，因此我们才有验证批这样的说法。那么在生产批量的前提下做出来的生物等效性实验自然也是最合规的，也是能说明问题的。所以要求验证批次和生产批量一样，验证批批量和生物等效性研究批量一致当然没有问题。这些成本并不是监管需要考虑的，监管是负责社会的安全性，并不为企业的成本进行核算。

2.药学+BE样品数量可能是生产批量万分之一
目前的生物等效性一般做18到24例也有企业做32例，哪怕不是最多300片，五倍留样的话，加上稳定性留样样品留样可能也只是生产规模的万分之一。这里请注意只是一批的。如果该批发现生物不等效，也就是需要重新研究，重新做。那么就需要进行新的一批生产，按照生产批量生产。
所以目前的企业都在用验证批的样品做生物等效性试验，这样的话算是把两个批次合并了。
以二甲双胍为例，批量至少50万片，三批就是150万。二甲双胍经典，相对价格便宜，假设就做3批验证，一次成功，需要消耗100万，再由此推算到289目录，在加上同品种几个厂家…有兴趣的朋友可以查一查，计算一下整体的消耗量会不会过百亿。
再想想，如果一个企业有十几个品种甚至几十个品种要做一致性评价，进行处方变更…

3.如果没有变更，验证批可以卖，但概率较低
如果你的运气很好，验证批生产三批生物等效性实验都一次性通过了，没有任何的变更，那么该批还可以卖。毕竟一致性评价是已经上市产品的再评价。这批产品也应该是合法合规，符合注册标准，符合GMP条件的。其实这种时候验证批就是一个普通的生产批次。
但是如果运气不好，有任何的处方变更工艺变更，那这个时候，验证批才是真正的验证批。这种情况下，验证批次没有办法销售，因为这种变化还没有经过监管部门的审核批准。好了，既然要求生物等效新样品生产批次和验证批批量一致，那么这些产品就只有留下了，这就是直接的损失。
对了，如果你的运气真的非常不好，做生物等效性的时候预实验都成功了，中试样品也都成功了，现在换到验证批去做，偏偏没有成功，那么请再做三批。毕竟这就说明你在扩大生产规模的时候工艺是不稳定的，真的对你的质量造成的影响。

4.不管是否通过BE、药学研究，都要留样
通过了，自然是需要留样的。如果是有过变更的，那么该批不能卖多余的产品是销毁呢还是保留呢？如果保留就需要大的仓库。
没有通过生物等效性的产品，看起来都必须销毁。那么这个暂存呢？毕竟只要生产出来都是需要暂存的。

我只是大概想了一下，以上可见生物等效性样品和生产批量一致，至少在缓存的时间里，企业需要扩大仓库规模。所以在一致性核查的时候建议监管部门先查仓库，如果仓库规模不够，那很有可能就是有造假嫌疑了，因为多批量的暂存，特别是多品种一起在做一致性评价或者是工艺变更的…除非其他正常生产上市的品种都停产，把仓库腾出来，不然正常情况下真的可能需要扩建，查仓库的帐可能是最快的核查方式。

北重楼

很多企业可能有好几个批量,是否选择最小商业批批量生产即可

北重楼

查完仓库可以查查实验室数据完整性

茶语人生

北重楼 发表于 2017-5-18 19:15
很多企业可能有好几个批量,是否选择最小商业批批量生产即可

有道理，只能设置几个大小数量的批次，按照最小批量生产，尽量减少损失。

紫幻剑雨888

╮(╯▽╰)╭国家局出大招了。。。尔等投机取巧、偷偷摸摸改数据的妖孽还不快快现出原形。。。其实大家都是纸老虎，禁得住查的有几个（自己查自己就能把自己查死）。检查人员的专业水平还待提高啊

xqliu

四个指导原则，要注意的细节很多，只要不要有遗漏，不是自己骗自己就好。