非无菌原料药的生产设备是否需要进行批间清洁

safsaf

非无菌化学合成原料药的生产，使用专用生产设备，采用同一生产工艺，生产同一标准和规格的原料药。
1.生产设备是否需要进行批间清洁（批与批之间进行的设备清洁）？例如，1号反应釜生产完第1批产品后将物料放至2号反应釜，那么1号反应釜在生产第2批产品前是否需要进行清洁？
2.我的之前公司的生产设备每批都进行批间清洁，连续20批进行彻底清洁，2016年通过了WHO原料药认证。如果设备不进行批间清洁，WHO认证将会如何？
3.同事之前公司的生产设备一直不进行批间清洁，只是生产一周清洁一次，2016年通过了FDA原料药认证。是不是FDA不要求原料药生产设备的批间清洁？

以下是CFDA和FDA关于生产设备批间清洁的法规：
《药品生产质量管理规范（2010年修订） 附录2 原料药》：
第十条 设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
《ICH Q7 FDA原料药GMP指南》：
5.23 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜是时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的累积和夹带。

beiwei5du

非无菌原料药批间是否必须清洗是没有法规指南具体规定的，这个要看对大清洁(full cleaning)的，下一批产品质量以及批次完整性(lot integrity)等综合影响决定。

meiya

非无菌化学合成原料药是多种多样的，确定适宜的清洗时间间隔。

wwd7212

完全可以的，没必要去弄哪些虚的东西 ，我指的是规程要求 批间必须清，但生产中反而从来不清的现状。

longderen

除非产品特殊，没有人会批批清洁的。成本太高，增加无谓的工作量。

制药搬砖人

合成区的根据你实际情况来，不清洁是否对新的反应有影响，如果没有没必要清，并且很多最后压完料都会用点点溶剂冲一下，不清洁没啥问题。洁净区的结晶釜还是批批清吧

快活王

你自己来定，一般来讲，批间清洁的清洗验证好做，周期性清洁的清洗验证要考虑生产周期的最差条件。

feignte

专用设备没有要求每批清洁.一般是固定周期清洁.如楼上所说,清洁验证要注意一下.

long202

GMP认证 验证批次肯定是要每批次都清洁，后期车间连续大批量生产，可以制定清洁周期的验证，根据实际情况制定清洁周期，有验证支持就好

追忆的青春

合成工序应根据产品性质、工艺情况评估后制定清洁周期，清洁方式，精制部分应该每批清的

honker

1、个人认为，从防止交叉污染的角度最好是清一下，用碱液擦拭或用纯化水清洗。（这个视你品种而定）
当然像楼上各位老师说的，有足够验证和评估也可以指定固定清洁频次。
关于楼主的第二条提问，不能确定那么说，像我们过FDA时批间只是用用纯化水清洁，还被483记了下来，后来改用批间碱液泡5分钟，批内纯水冲洗

beiwei5du

long202 发表于 2017-10-12 08:43
GMP认证 验证批次肯定是要每批次都清洁，后期车间连续大批量生产，可以制定清洁周期的验证，根据实际情况制 ...

谁说的？？验证批次必须每批清洗？？？

beiwei5du

其实你可以从这个ICH Q7 WG的回答集中看出这个问题。
Can yield ranges defined for the first batch  differ  from  latter  batches within a campaign?  

Yes.   Differing yield ranges [ICH Q7,  Section 8.14] may be described and justified in the manufacturing
procedure/master batch record explaining the ranges [ICH Q7,  Section  6.41].   For example, the first
batch in the series of production of batches of the same material (campaign) may leave residual material
in the equipment, resulting in a low yield in the first batch and contributing to an increased yield in a
subsequent batch of the campaign.

long202

beiwei5du 发表于 2017-10-17 19:18
谁说的？？验证批次必须每批清洗？？？

验证一共就3批，你不每批都清洁，怎样完成清洁验证？

oldboy

这个其实是需要根据产品本身的情况来决定的。一个简单的问题，批间清洗的目的是什么呢？显然是为了防止药品长时间连续生产过程中在设备内部发生降解，从而对产品质量造成影响。那么如果你们有足够的研究和考察（如稳定性、强降解试验、连续生产周期考察数据等）能证明药品在连续生产过程中不进行批间清洗是不会降解的，那么完全可以不进行批间清洗，而选择一个合适的生产间隔进行彻底清洗。

beiwei5du

long202 发表于 2017-10-19 16:53
验证一共就3批，你不每批都清洁，怎样完成清洁验证？

验证前的工程批也可进行清洁验证。

剑叶龙血

连续生产的非无菌API批间只需进行清场，不需要进行清洗。
但是需要进行连续生产周期的考察评估，并规定最长连续生产的时间。做到这些中国药监局，EDQM,FDA等认证问题应该不大

剑叶龙血

long202 发表于 2017-10-19 16:53
验证一共就3批，你不每批都清洁，怎样完成清洁验证？

没有规定说一定要在工艺验证完成就必须完成清洗验证。验证批每批生产结束进行清洁验证是有问题的。首先这不是你日常的生产清洗状态，日常生产不可能每批结束清洗吧？第二是生产一批清洗和生产20批清洗是不一样的。

李浩123

剑叶龙血 发表于 2017-11-3 21:26
连续生产的非无菌API批间只需进行清场，不需要进行清洗。
但是需要进行连续生产周期的考察评估，并规定最 ...

你说的很对

kidne

学习了。谢谢