揭秘抗癌先锋HDAC抑制剂

xqliu

揭秘抗癌先锋HDAC抑制剂独家报道
来源：药智网/香菇酱 时间：2017-10-23  评论： 0  阅读： 814[url=]A+[/url] [url=]A-[/url]
导读HDAC（组蛋白去乙酰化酶）可以去除组蛋白赖氨酸（Lys）残基上的乙酰基改变电荷使染色体结构更加紧密，从而抑制基因的转录表达。目前研究发现，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关，宫颈癌、胃癌、直肠癌中HDAC家族表达明显高于正常水平。针对此，许多药物开发者认为HDAC抑制剂在癌症治疗方面具有...

摘要：HDAC抑制剂类药物的前世今生

HDAC（组蛋白去乙酰化酶）可以去除组蛋白赖氨酸（Lys）残基上的乙酰基改变电荷使染色体结构更加紧密，从而抑制基因的转录表达。目前研究发现，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关，宫颈癌、胃癌、直肠癌中HDAC家族表达明显高于正常水平。针对此，许多药物开发者认为HDAC抑制剂在癌症治疗方面具有巨大研发价值。

HDAC抑制剂分类

根据酵母蛋白的同源性可将已经确认HDAC的18种分为四类。其中，第一类为专门表达于细胞核的HDAC，第二类可以在细胞核与细胞质间移动，第四类与第一类和第二类相似，但拥有更高的组织特异性。第三类相比较而言更加特殊，这一类通常叫做Sirtuins，而且与其他三类HDAC不同的是，Sirtuins是NAD+依赖型蛋白，非金属依赖型，也没有锌离子催化位点。

目前主流的HDAC抑制剂针对第一二四类，按照与Zn2＋结合的官能团的化学结构主要包括羟肟酸类、环四肽类、短链脂肪酸和苯酰胺类。其中前三大类化合物抑制第一类和第二类所有HDAC亚型，属于HDAC非选择性抑制剂。苯酰胺类主要抑制第一类HDAC中HDAC1、HDAC2、HDAC3和部分第二类HDAC，具有选择型，可靶向作用于目标位点。

HDAC抑制剂已经上市产品

由默克尔公司研发的Vorinostat（SAHA）是最早的HDAC抑制剂，2006年通过FDA审批用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤。目前，外周T细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌等其他适应症也正在开发中。

Mirati研发的Mocetinostat可抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC11，于2014年被FDA指定为治疗膀胱癌的罕见口服药物。

2015年FDA批准诺华研发的第一二四类HDAC抑制剂Panobinostat，与硼替佐米、地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤患者。

Romidepsin由Celgene推出，是目前唯一上市的四肽类HDAC抑制剂，其抑制范围广，单药注射剂用于T淋巴细胞瘤。

国内上市的西达本胺是由中国微芯研发的1.1新药，2014年通过CFDA批准上市用于外周T淋巴细胞瘤治疗，目前该药物治疗非小细胞肺癌处于三期临床，乳腺癌处于二期临床阶段。

除此以外，还有"广谱"HDAC抑制剂Remniostat，目前该药物还处于临床阶段，初期目标用于治疗肝癌，但数据结果并不如人意。

HDAC抑制剂能够治疗癌症依赖提高乙酰化来促进基表达，但目前HDAC抑制剂的选择性不如人意，而且HDAC本身参与调控基因较多难以有效监控，这就使得已经上市的HDAC抑制剂多采用联合其他肿瘤药物的方式来开发新的适应症，这种方式可以起到放大增敏作用，但同时也存在引起原癌基因表达而导致治疗失败的风险。

新型HDAC抑制剂

基于以上原因，新型HDAC抑制剂主要往两个方向发展，第一类为强选择性HDAC抑制剂，第二类为多靶点－耦合HDAC抑制剂。

目前，针对第一类的新型HDAC抑制剂已经有所突破，其中以Syndax的Entinostat为代表，其可与多种肿瘤药物联合使用，治疗效果显著。