1. 糖尿病新药canagliflozin展示出保护肾脏功能的好处
Janssen公司近日公布了临床试验CANVAS的额外数据,显示canagliflozin(商品名INVOKANA)在多个复合终点方面表现出持续改善的肾脏结果,并显示出对具有心血管(CV)疾病或者有较高CV疾病风险的2型糖尿病(T2DM)患者有潜在的肾脏保护作用。这些数据在美国肾脏病学会(American Society of Nephrology)2017年会上公布。

Canagliflozin是与适当饮食和运动一起结合使用的获批处方药,它是SGLT2抑制剂,用于降低2型糖尿病患者的血糖水平。2型糖尿病是由于胰腺β细胞功能失调,无法分泌足够胰岛素调节身体血糖的疾病。据估计,90%的成年糖尿病患者为T2DM。如果不接受治疗,不受控的T2DM可导致严重长期微血管和大血管并发症。大量医学研究已经证明,改善血糖控制可以减少这些并发症的发病和进展。
CANVAS临床项目由两个大型研究CANVAS(CANagliflozin CardioVascular Assessment Study)和CANVAS-R(Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Subjects with T2DM)组成。CANVAS计划是迄今为止针对任何SGLT2抑制剂已经完成的最大CV效益临床试验之一。
在随机、安慰剂对照3/4期阶段研究中,共招募10142名患者:CANVAS中有4330例,CANVAS-R中有5812例。绝大多数患者体型肥胖,有高血压病史,66%的患者有CV病史(14%有心力衰竭病史);34%的患者至少有两个CV风险因素。相对于安慰剂,该研究在接受特定常用糖尿病药物的患者中评估了canagliflozin的安全性。研究主要终点定义为重大不良CV事件(MACE),由非致死性MI、非致死性中风和CV死亡组成。次要终点定义为白蛋白尿、β细胞功能、估计的肾小球滤过率(eGFR)变化的进展和尿白蛋白-肌酐比(UACR)。
CANVAS试验的肾脏分析显示,与安慰剂相比,canagliflozin在6.5年的研究期间中降低了肾脏疾病进展的风险,包括显著减少尿白蛋白排泄,以及保持eGFR稳定等。具体而言,canagliflozin降低了几个预先确定的主要肾脏复合终点事件的发生率达47%,包括终末期肾病(ESKD),血清肌酐(dSCr)浓度加倍或肾脏死亡(HR:0.53,95%CI:0.33〜0.84);所有接受canagliflozin治疗的患者的尿白蛋白排泄率均低于安慰剂组(HR:0.82;95%CI:0.16至0.20),UACR中位数为12.3mg/g;接受canagliflozin治疗的患者平均eGFR在初始出现下降,随后这个比率在研究期间逐渐增加。相比之下,接受安慰剂的患者的eGFR持续下降;与安慰剂相比,包括急性肾损伤和高钾血症在内的肾脏不良事件(严重或非严重)没有在canagliflozin治疗的患者中增加。
澳大利亚悉尼新南威尔士大学(University of New South Wales Sydney)医学院教授Vlado Perkovic博士评价说:“来自CANVAS试验的新数据清楚地表明,用canagliflozin治疗的人群的肾脏功能更好,并且这结果还暗示,canagliflozin除了提供先前已知的心血管益处之外,还能保护肾脏功能。”
2. 糖尿病新药显著改善代谢和心血管状况
日前,瑞典公司Betagenon和Baltic Bio宣布Betagenon公司研发的治疗2型糖尿病的新药O304在临床2a期试验中取得积极结果。O304是一种同类首创的AMPK激动剂。在这项临床试验中,接受O304治疗的患者的空腹血糖水平(fasting plasma glucose, FPG)得到显著降低。

2型糖尿病是世界性的慢性代谢疾病,患者具有血糖高,产生胰岛素抗性等特征。长期高血糖会带来的并发症包括心血管疾病、中风、糖尿病视网膜病变等等。随着世界人口中肥胖比例的升高,世界上的糖尿病患者从1980年的1.08亿上升到2014年的4.22亿。
Betagenon公司开发的O304是一种同类首创的AMPK激动剂。AMPK是人体能量平衡的主要调节子。当人体由于锻炼或热量限制(calorie restriction)造成能量短缺时,AMPK会被激活,并且通过抑制消耗能量的生理过程,增强葡萄糖和脂类的新陈代谢来恢复能量平衡。同时它会增加血液流通来将养分运送到身体的组织中去。因为糖尿病患者在代谢功能和心血管功能上都出现缺陷,AMPK激动剂具备同时治疗糖尿病和与之相关的心血管疾病的潜力。在动物疾病模型中,O304能够在增加肌肉葡萄糖吸收的同时减少β-细胞的代谢疲劳。同时它还有增加能量付出,改善外周血液循环和心脏功能,加强动物耐力的作用。
在这项为期28天的临床2a期试验中,总计49名服用二甲双胍(metformin)的2型糖尿病患者被分为两组,分别接受O304和安慰剂治疗。这些患者的起始FPG水平在7mM和13.3mM之间(126-240mg/dl)。在接受治疗后第28天,接受治疗组和对照组的绝对和相对FPG水平出现统计意义上的显著差别。对照组(n=24)的平均绝对FPG水平下降了0.1mM,而O304组(n=25)的FPG水平下降了0.6mM(p=0.0096)。两组之间FPG相对水平差异的P值为0.0178。在O304组内,患者在接受治疗后第28天的FPG水平与第一天相比在绝对(p=0.0002)和相对(p=0.0003)水平上都有显著下降。同时,O304疗法能够降低2型糖尿病患者的血压,并且改善患者的外周微血管灌注(peripheral microvascular perfusion)。O304在临床试验中也表现出良好的安全性和耐受性。
Betagenon公司的CEO Thomas Edlund先生说:“我们很高兴O304疗法在动物疾病模型中带来的代谢和心血管方面的益处能够在为期28天的临床2a期试验中得到证实。这一结果给予我们继续将AMPK激动剂O304开发成为同类首创的2型糖尿病疗法强有力的支持。”
3. 糖尿病足溃疡新疗法的临床试验中期结果积极
来自美国新泽西州的Origin公司(前身为Advanced Plasma Therapies)近日宣布,其名为GENESIS的2b期临床实验获得了积极的中期结果。GENESIS旨在评估用等离子体(plasma)生成的一氧化氮(NO)治疗患有慢性糖尿病足溃疡(DFUs)的患者的安全性和治疗效果。中期结果的数据显示,该试验不但达到其主要的安全性终点,还展示出有力的愈合证据。

Origin开发的专有技术,首次能生成并输送有治疗效果的等离子体产生的一氧化氮到组织中,有潜力解决各种未满足的医疗需求。这种具有靶向性的等离子产生的NO能穿透组织,以实现其治疗效果。NO是生物活性剂,显示通过抗微生物,抗炎症,促进组织再生和血管舒张活性来改变疾病状况。
1型和2型糖尿病患者的足部溃疡是慢性、不愈合的穿透性伤口。美国有超过三千万人患有糖尿病,据估计至少有15%的患者会出现DFU,带来巨大的医疗花费和截肢的威胁。
GENESIS是一项为期27周的研究,在美国15个临床地点招募了100名患者。患者的伤口大小范围从1.0到9.9平方厘米。患者被随机分到仅有标准治疗(SOC)的小组或者是四种不同的给药方案的小组(NO+SOC)之一。来自GENESIS的关键中期结果显示,采用SOC加上每周4次,每次12分钟NO的剂量的小组患者,在12周时平均伤口面积减少95%,并且有71%的伤口完全闭合。
“这是优秀的早期成果。它们显示我们的NO疗法与其他已批准的促伤口恢复产品相比更优秀,那些产品的平均伤口闭合率是55%,”Origin公司董事长兼首席执行官Michael Preston说:“在我们的试验臂中,结果最佳的那支对DFU的疗效,几乎要胜过目前市面上所有的同类产品。”
“美国3000万糖尿病患者中有15%受DFU影响,并且由其导致的入院率比其他任何糖尿病并发症更高,从而为医疗保健系统带来巨大的花费,”Origin副总裁兼首席医学官David Dantzker医生说:“我们认为,NO疗法不仅可以改变伤口愈合的过程,还可以改变伤口愈合的基础生物学。此外,我们的治疗方法有可能满足额外的医疗需求,包括伤口护理,皮肤科,牙科,皮肤感染,炎症和疼痛等领域的未满足需求。”
参考资料
[1] Janssen R&D's INVOKANA (canagliflozin) Significantly Improved Renal Outcomes and Demonstrated Potential Renal Protective Effects in Patients with Type 2 Diabetes Who Have or Are at Risk for Cardiovascular Disease
[2] Betagenon/Baltic Bio Announces Positive Results From a 28-day Phase IIa Trial of the First-in-class AMPK Activator O304 in Type 2 Diabetics
[3] Origin Announces Positive Interim Results from Phase IIb Dose-Ranging Study for Diabetic Foot Ulcers