中药以OTC药品身份在美国上市途径探讨

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引言

我国中药大多作为食品或膳食补充剂在国外销售，其作为药品的合法地位并没有得到认可。随着西医局限性和西药毒副作用被逐渐发现，人们对中药的认识与态度发生较大转变，对中药的管理也从食品逐渐向药品探索。美国2004年6月发布的《植物药产品指南》（Guidance for Industry: Botanical Drug Product，以下简称指南），不仅是对中药药品地位的认可，更是令中药能够以药品身份进入美国市场成为可能。此外，出于自我药疗简便性以及节约医疗费用等目的，越来越多美国人选择使用非处方药（Nonprescription Drug or Over the Counter Drug，以下简称OTC药品）。因此，作为我国中药进入国际主流市场重要方向标，本文希望通过对中药作为OTC药品在美国上市进行研究，并重点对美国OTC药品专论审评体系进行介绍，以期为我国中药企业进入国际市场提供具有实践意义的建议与帮助。

1.OTC药品专论体系简介

根据美国《联邦食品药品化妆品法》第201（p）部分规定，经FDA认定为具有公认的安全性和有效性（Generally Recognized As Safe and Effective，GRASE）的产品，可通过纳入OTC药品专论体系上市。其中，公认的安全性是指在给予适当使用说明和不安全警告条件下，不良反应或严重副作用的发生率很低，且因随处可购而造成滥用，从而导致伤害的可能性很小；公认的有效性是指在给予适当使用说明和不安全警告条件下，药品能够对大部分目标人群提供其所声称的具有重要临床意义的缓解作用。因此，植物药产品如果想作为药品在美国上市，可通过纳入OTC药品专论这一途径。

OTC药品专论是指在销售不包含在新药申请（NDA）中的OTC药品时应遵循的监管标准。任何人都可遵照OTC药品专论要求，将完全符合该专论要求的OTC药品投入市场，且无需经FDA事前审批，只需要进行上市前药品登记即可。此外，FDA对于OTC药品的分发与销售也无法律上的严格限制，可在各类零售商店销售，包括社会药房、百货商店、乃至汽车加油站等[1]。

1.1 OTC药品专论体系发展沿革

1962年颁布的《Kafauver一Harris修正案》首次规定新药在批准上市前必须向FDA提供药品有效性证据，并进一步强化安全性审查。因此，对于1962年之前只通过新药安全性审批的药品需按照新条款要求对其有效性进行评估。依据该修正案， FDA于1966年与国家科学院、国家研究理事会达成协议，组织对1938～1962年间审批的新药进行有效性研究，审评药物总数计4000多种，其中有425种为OTC药品[2]。FDA对这425种OTC药品的安全性和有效性进行再评价，并扩大OTC药品评价范围，包括对当时市场上所有OTC药品活性成分、标签等加以评价。这就是FDA著名的“药效研究实施方案”（DESI），通过DESI审查发现的不合格药品，将从市场上取缔。

1972年，FDA根据国会颁布的《OTC药品审评法规》（即21 CFR 330.10条款），开始其巨大的OTC药品评价工程，这是有史以来对OTC药品安全性、有效性、以及标识正确性进行的最为全面系统的一次评价。此次审评历时10余年，对35万个OTC产品（700种有效成分）按 26个治疗类别进行审评[2]，并分别为每一治疗类别制定《OTC药品最终专论》。   

1999年12月20日，FDA公布关于扩大OTC药品审评范围的法规提案，该提案将国外广泛销售五年以上的OTC产品，但还未在美国以OTC药品身份上市的药物列入OTC药品审评范围，并于2002年将成文法规收编入21 CFR 330.14，作为对21 CFR 330.10条款的扩充。为进一步帮助申请人理解和运用新政策，FDA在2004年2月颁布对OTC药品实施销售历时及覆盖范围申报（Time and Extent Application，TEA）申请的试行指导文件，并于2011年9月正式发布《销售历时及覆盖范围申报指南》，以阐明申请人在实施TEA申请时应提交的信息及相应格式。

迄今为止，依据1972年颁布的21 CFR 330.10条款，FDA还在不断的对《OTC药品最终专论》进行持续更新与修订，以增加、修改、或移除专论中的成分、标识、或其它相关信息，确保专论中所涵盖药品的安全性和有效性。

1.2 OTC药品专论体系法律框架

美国OTC药品专论体系的法律框架主要由相关法律、法规、指南文件等组成。

许多与OTC药品专论体系有关的法律法规文件，如21 CFR 10.30部分对用于修订OTC药品专论的公民请愿书的介绍；21 CFR 201.66、21 CFR 314.70等部分对OTC药品标识的要求；以及FDA于2009年发布的与OTC药品上市后不良反应事件报告要求有关的指南等。

1.3 OTC药品专论审评机构

FDA对OTC药品的审查主要由隶属于药品评价研究中心（CDER）下设新药办公室（OND）的第Ⅳ药品评估办公室（ODE Ⅳ）负责。非处方药咨询委员会（NDAC）定期举行会议以协助ODE Ⅳ对与OTC药品有关的问题进行评估。

1.3.1 第Ⅳ药品评估办公室  ODE Ⅳ含有3个部门，其中非处方药处（DNDP）主要负责对所有在美国上市销售的OTC药品进行监管以确保效益大于风险、在不经医师指导或干预情况下可被安全使用、以及被适当标识。目前，美国市场上大约有80多种治疗类别的OTC药品可供消费者在无处方情况下获得，其中包括含有800多种活性成分的10多万个OTC药品，作为“OTC药品审查”一部分，DNDP负责对这些产品的成分和标识进行评估以为每类药品建立OTC药品专论[3]。此外，DNDP还负责对OTC药品专论进行不断更新，以按照需要来添加新的成分和标识。

1.3.2非处方药咨询委员会  NDAC作为CDER附属机构，成立于1991年，主要负责对OTC药品的安全性和有效性数据进行审查和评估，并建议FDA局长为具有GRASE且正确标识的OTC药品颁布专论或批准这类药品的NDA，以及定期举行会议以协助ODE Ⅳ对与OTC药品有关的问题进行评估。此外，NDAC还会作为各类处方药转换为非处方药时的意见交流平台。委员会由14位核心投票成员组成，其中包括内科医学、家庭医疗、临床毒理学、临床药理学、药剂学、牙医学等专业领域专家，以及1名代表消费者权益的成员[4]。除投票成员外，委员会还可包括一名代表行业利益的非投票成员。NDAC前身是负责OTC药品审评初期工作的咨询审查小组（Advisory Review Panel），该小组于1972年成立，1981年解散。

1.4 OTC药品专论内容

OTC药品专论通过对活性成分评价，来制定一个适合含有该成分的所有制剂的标准，即“相对于活性成分的专论”，包括活性成分、剂型、标识、以及对某类OTC药品的检验方法等。一个OTC药品专论通常由4部分组成，即总则条款、活性成分、标识、检验方法。其中，在活性成分部分，通常会列出活性成分的化学名称、含量浓度、治疗剂量、经允许的活性成分组合等；在标识部分，通常列有产品适应症、避免药物间相互作用的注意事项、服用间隔时间、剂量要求等，还可在此部分包含有供专业人员使用的标签；检验方法部分，是针对于某些需要进行最后配方检验的药品专论而设定，通过检验以确定非活性成分没有影响活性药的效力。

2.OTC药品专论审批程序

根据植物药在美国使用历史不同，申请人可通过提交公民请愿书或TEA向FDA申请将某植物药成分以新活性成分增补进入某专论或建立新专论。

2.1 公民请愿书程序

如果一个植物药产品是针对某个OTC适应症在美国上市一段时间且具有一定销售量，那么便可考虑将它纳入到OTC药品专论体系。欲对专论进行修改而将植物物质以一种新活性成分增补进入某专论中，申请人可按照公民请愿书要求提交申请。在申请人递交材料里应包括能够证明该植物药具有GRASE的公开发表数据、标签适应症、以及充分且严格对照的临床试验数据等论证资料。此外，该植物药质量标准应包含在《美国药典》（USP）的药物部分，若还未列入，那么申请人应制定一个符合USP的质量标准，并在公民请愿书中提交此植物药质量标准，并同时提议在USP中采用此标准。若FDA根据申请人提交的数据认为可批准此申请时，FDA将在联邦公报（FR）上发布拟议提案通知，提出对此申请将要采取的行动并对采取此行动的原因进行解释。待各利益相关方对此通知进行评价后，FDA会对这些评价进行审查，然后再发布有关修订专论或撤销拟议提案的最终结论。

公民请愿书整个过程对公众开放，并且不要求向FDA提交任何费用，但其报批审评程序通常会十分繁琐和漫长。例如，1992年欧洲-美国植物药联盟（European-American Phytomedicines Coalition，EAPC）向FDA递交了一份“公民请愿书”，恳请FDA考虑将一些已有西欧市场历史数据的植物药成分列入OTC药品专论中，但该申请在FDA沉睡多年，直至《植物药产品指南》草案被提出时才获批准[5]。EAPC是欧洲企业组成的联盟，以维护与FDA或其他政府监管机构之间的共同利益。

2.2 TEA程序

若将从未在美国以药品身份销售，但在国外具有作为药物使用历史的植物药成分纳入到现有专论或建立新专论，申请人可通过TEA申请予以实施。根据21 CFR 310.14条款要求，此类成分若想被纳入到OTC药品专论中，还必须符合一定条件，即在同一国家以OTC药品身份至少连续销售5年，且具有足够销售量。

TEA程序在整体上分为两步：

第一步，提交TEA申请。通过在申请中提供有关决定某成分是否有资格被纳入到OTC药品专论中所需要的信息，以供FDA审评并决定此成分是否有资格被纳入到OTC药品专论体系中。如确定该成分有资格被纳入到OTC药品专论体系中，那么FDA会将此TEA申请进行公示，并在FR中发布资格通知，该资格通知旨在向所有利益相关方征求能够证明此成分具有GRASE的数据。通常，FDA会在收到TEA申请后的1年之内做出资格决定，且不收取任何费用。

第二步，提交安全性和有效性数据。FDA对所提交数据进行审查，若初步判断此成分在美国作为OTC药品使用具有GRASE，那么将在FR上发布一份拟议提案，建议将此成分纳入到现有专论中，或是在必要情况下创建一个新专论，并收集公众对此提案的评价。在审查完有关拟议提案的评论和其他新提交上来的信息后，FDA将在联邦公众上发布最终提案或进行重新提议。

在第一步中所需提交的信息包括药品基本信息和销售国家信息。药品基本信息包括对活性成分或植物原料药的描述、药理类别、预期OTC用途、规格、剂型、给药途径、用法用量、以及所涉及的现有OTC药品专论情况或要求建立新专论的理由等。其中，对植物原料药的描述应包括对所用植物、植物组成部分、海藻、或大型真菌的适当鉴别、对种植方和/或提供方的确认、种植环境、收获地区和时间、原料药名称、外观、化学和物理性质、化学成分、生物活性、对活性成分（或化学标记）的定性和定量描述、生产加工类型、深加工信息、参考的USP-NF或其他国家药典等。销售国家信息包括在所销售国家的销售方式（如果仅限于在药房销售，列出原因和附加措施）、目前销售情况的持续时间、人口统计描述、每种剂型在销售时的剂量单位累计总量、标签使用方法和审批、药品不良反应识别系统等。

TEA指南建议将这两类信息以表格形式呈现，并最好将用于描述成分的信息放在TEA申请开头处以明确申请目的。对于在5个及5个以上国家销售，且至少在1个国家连续销售5年及5年以上的成分，申请人不必将所有国家都列出，只需从中选取5个国家，其中必需包含有连续销售至少5年的国家、销售期限最长的国家、以及销售范围最广的国家，并在申请中阐明选择依据。

在第二步中所提交的安全性和有效性数据，应包含动物安全数据、人用安全数据、疗效数据、说明药品及其成分的医学原理和用途、药品及其成分对适应症安全有效的科学基础的数据和意见摘要、关于有效成分或植物原料药的正式USP/NF专论（或将某产品列入关于有效成分或植物原料药的正式USP/NF专论的提议标准）等。这些安全性和有效性数据通常应包含有充分严格的对照研究，其特点为随机、盲法、具有足够受试者和适宜目标群体的对照。其中，对照组可使用各种类型的对照，包括安慰剂、比较产品、或历史对照等[6]。

此外，值得一提的是TEA指南所涵盖范围还包括在国外作为化妆品或膳食补充剂上市销售产品，并允许此类产品在美国申请作为OTC药品进行监管，尽管在指南中并未对此类产品申请程序进行特别介绍，但仍为此类产品进入美国市场带来希望。

3.启示

3.1 尽量选择活性成分为OTC药品专论中所含成分的植物药品种

OTC药品专论中收载的药品，到美国销售无需经FDA事前审批，只需要进行上市前药品登记即可，无申请费用。上市前登记，是指通过美国国家药品代码（NDC）登记，登记主要信息包括药品名称、生产商、剂型、给药途径、上市日期、OTC药品专论号和标识等，无登记注册费用。对于有效成分单一，且包含在专论中的药品，申请人可直接通过NDC登记上市。对于有效成分为2种或2种以上复方制剂，如果是由不同专论中所记载成分组合而成的药品，需要在安全、有效剂量范围内，且符合复方OTC药品规定情况下，才可直接通过NDC登记上市；如果是同一专论中所记载成分组合而成的药品，除在安全、有效剂量范围内，且符合复方OTC药品规定外，还需在能够证明复方制剂疗效优于每一成分单独使用时的疗效后，才可直接通过NDC登记进行上市。因此，若植物药活性成分（单一或多种）是OTC药品专论所含成分，且完全符合相关专论及复方规定等要求，那么申请人便可直接通过NDC登记上市，从而可省去耗资巨大的申请审批程序。但值得注意的是，美国OTC药品专论中所收录植物药品种（成分）非常少，并且在后续评价中很多产品因无法提供能充分证明其具有GRASE而被剔除，目前仅有用于镇咳、止痒的樟脑和薄荷醇（21 CFR 341和346）；用于扩张支气管的麻黄碱（21 CFR 341）；用于肛肠和皮肤止血的金缕梅（21 CFR 346和347）；用作肛肠和皮肤防护剂的可可脂（21 CFR 346和347）；用作皮肤防护剂的胶态燕麦片（21 CFR 347）；用于促进胆囊收缩的玉米油水乳剂和大豆氢化油（21 CFR 357）；以及用于灭虱的除虫菊（21 CFR 358）等9种。   

从中药植物药来看，绝大部分未列入OTC专论，进入美国市场第一步是先申请OTC专论审批。OTC药品专论审评流程看似简单，但有不确定性，因法规中未规定具体审批时限，再加上过程公开并允许任何人对其提出质疑，所以通常会耗费大量时间，有时甚至是十几年。另外，申请列入专论后，任何人都可上市出售含有OTC药品最终专论所含成分且用途相同产品，因而不享有专利保护，同行竞争无法避免，后续会有无数搭便车的同行加入，这使企业缺乏独自去美国申请植物药列入专论的动力。但我国企业可效仿EAPC，组建中药企业联盟，集中力量共同承担风险和利益，向FDA申请合适的品种进入OTC专论。

3.2 申请人应对有关目标药品专论的历年讨论稿进行了解

尽管企业可通过公民请愿书和TEA程序，向FDA申请增加或修订OTC药品专论，并在成功后可将其产品推向美国市场，但企业首先必须对其具体产品是否符合这条途径进行可行性研究，即对目标专论要有较为透彻的了解[5]。因此，申请人不但应阅读专论本身，还应阅读FDA历年来在FR上发表的对该专论的讨论文件，以避免企业做无用功。此外，由于OTC药品专论始终处于连续不断修订和更新状态，所以，申请人更应参考这些资料，以相应制定并修改自己产品的市场策略。这些文件在FDA对OTC药品进行审批的过程中，都会发布在FR中，不仅包括申请人提交的申请资料，还包括公众评议期间各利益相关方提出的意见及FDA对此给出的回应，以及FDA对申请作出的评估结果和最终决定等。以用于扩张支气管的麻黄碱为例，在1976年9月9日的FR中（41 FR 38312），FDA发布拟定法规的预先通告（ANPR），建议为治疗感冒、咳嗽、过敏等症状的OTC药品建立专论，通过咨询审查小组审查，认为麻黄碱类成分在作为支气管扩张剂时具有GRASE；在1982年10月26日的FR中（47 FR 47520），FDA发布拟议提案宣布支持小组意见；在1986年10月2日的FR中（51 FR 35326），FDA发布最终专论宣布将麻黄碱类成分纳入到专论中；在1995年7月27日的FR中（60 FR 38643），FDA发布拟议提案以对最终专论进行修订，依据新安全性数据对麻黄碱类成分风险效益进行重新评估，因担心某些安全性问题建议从专论中移除；在2005年7月13日的FR中（70 FR 40237），FDA通过对各利益相关方对拟议提案所提建议的评价，建议撤销拟议提案，继续将麻黄碱类成分保留在专论中，并建议对专论中的标识规定进行修订，以为公众提供更安全、有效、容易理解的标识；在2011年7月26日的FR中（76 FR 44475），将各利益相关方对修订标识规定的意见归类后列出，并将FDA对此作出的回应、对标识的最终修改、以及此次修改所产生的影响也进行发布。

3.3 规范植物药产品说明书，注意可读性要求

OTC药品是消费者在不经医师指导和干预情况下进行自我药疗而选用的药品，因此，FDA对OTC药品审核的一个重要条件是OTC药品说明书是否符合消费者理解水平，并在最终发布的OTC药品专论标识部分对该治疗类别药品标识内容及注意事项进行规定。再加上，我国中药遵循的是传统中医药理论，在有效成分、主治功能等方面使用的是中医专业术语，与国际不接轨，不易于理解。所以，中药企业在进行申请时，要注意遵从FDA对标签内容和格式的要求，特别是注意对标签内容可读性的要求，尽量用现代化、简单化语言代替专业化术语。例如，FDA要求OTC药品标签要遵守标准化标题，且文字要通俗易懂，应使用“用途”来代替“适应症”；使用“警告”来代替“注意事项”和“禁忌症”。此外，在通过OTC药品专论途径进行上市时，还要注意遵从相应专论中对标识格式和内容的规定，特别是要将中医语言转换成国际通用且通俗易懂的语言。

4.结论

尽管FDA已发布《植物药产品指南》和TEA指南，令植物药在美国通过OTC药品专论途径上市成为可能，但由于现有专论中所收录植物药品种少、上市产品不受专利保护、竞争压力大等缺陷，还是对我国中药通过OTC药品专论途径进入美国市场造成极大阻碍。但OTC药品专论仍不失为中药企业选择进入美国药品市场的一条很好的路径，只是企业目前对于此路径的研究还不够深入，尚待进一步探索。

参考文献

[1] 郭莹，王敬博等.中美两国药品分类管理制度比较及启示[J].中国药事，2010，24（6）612-614.

[2] 余辉，吴蓬.国外处方药与非处方药制度概况[J].中国药学杂志，1996，31（6）:368-371.

[3] U.S. Food and Drug Administration.Office of Drug Evaluation Ⅳ：What We Do [EB/OL]. (2014-12-30) [2015-8-2].http://www.fda.gov/About FDA/Centers Offices/Office of Medical Products and Tobacco/ CDER/ ucm106342.htm.

[4] U.S. Food and Drug Administration. Nonprescription Drugs Advisory Committee [EB/OL].(2014-5-11)[2015-8-2].http://www.fda.gov/Advisory Committees/ Committees Meeting Materials/ Drugs/ Non- prescription Drugs Advisory Committee/default.htm.

[5] 王建英.美国药品申报与法规管理[M].北京：中国医药科技出版社，2005：357.

[6] U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research，Guidance for industry：Time and Extent Applications for Nonprescription Drug Products [2011-09].

[7] U.S. Government Publishing Office. Labeling for Bronchodilators To Treat Asthma；Cold， Cough，Allergy，Bronchodilator，and Antiasthmatic Drug Products for Over-the-Counter Human Use [EB/OL].(2011-7-26) [2015-8-2].

http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2011-07-26/pdf/2011-18347.pdf

[8] U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research Guidance for industry：Botanical drug products [2004-06].

转自国际药政通

Jacob1188

这份专业性很强的文章，发给国家中医中药管理局看看

ravenhigh

天士力烧了多少小钱钱，还不是那个样

一沙一叶

真是不容易啊，中国有那么大的市场

starnux

在国内都是作为处方药啊！