COS/CEP 认证EDQM 原料药现场检查浅谈

eCTD-Collietech

COS 认证是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的一种注册方式，由原料药生产厂商向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品文件申请COS 证书，在文件审查和可能的现场考察通过之后，得到COS 证书，有利于宣传产品，直接争取最终用户，得到更高的利润空间。本文重点介绍COS 认证EDQM 的现场检查，检查重点为ICH Q7 的符合性、EU GMP 指南partII 以及与CEP 申请文件的符合性，检查程序包括检查通知、首次会议、工厂巡查前文件检查、工厂巡查、文件检查、末次会议、COS 认证检查结果及检查后续行动。分析COS 认证检查存在的问题，及一些个人有效开展质量活动，提高质量管理水平的体会。

1、COS 认证介绍

         COS 认证与CEP 认证是等同的，COS/CEP 是Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia 的缩写，指的是欧洲药典适用性认证，是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的一种注册方式。中国的原料药生产厂商可以向欧盟药品质量指导委员会（EDQM）提交产品的COS 认证文件，申请COS 证书，同时生产厂商必须要承诺产品生产的质量管理严格遵循GMP 标准，在文件审查和可能的现场考察通过之后，EDQM 会向原料药品的生产厂商颁发COS 证书。如果作为最终用户的欧盟成员国制剂生产企业准备采用中国生产的原料时，只要在注册文件或变更文件中附上该产品的COS 证书复印件即可非常容易地获得批准。

2、COS 认证通过的意义

         欧盟是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区，拥有诺华、葛兰素史克、默克、罗氏、拜尔等著名跨国制药公司，是世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目标市场。中国生产的原料药必须通过EDMF 登记或CEP认证才能被欧盟的药品制剂生产商合法地使用。因此，中国原料药生产厂商只有通过CEP认证或EDMF 注册，才可能通过每年多次在欧洲和国内举办的原料药展览会、互联网络或其他途径宣传自己的产品，直接争取最终用户，得到更高的利润空间。欧洲药典适应性认证证书（CEP）不仅被所有欧盟成员国所承认，而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可，如很多欧盟以外的欧洲国家、澳大利亚。一个原料药一旦取得COS 证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十六个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。

3、COS 认证检查方式

        对原料药检查的重点为ICH Q7 的符合性、EU GMP 指南partII 以及与CEP 申请文件的符合性。检查由2 人小组进行，通常一个是EDQM 检察官，另一个是来至某EU/EEA 成员国或互认协议签约国主管当局的检查官。例行检查或飞行检查。COS 现场检查是对企业系统进行检查，按照系统检查法的要求进行检查。

4、COS 认证检查程序

4.1 检查通知

        通过快件和邮件联系，一般6 周内发出检查报告，通知即将进行现场检查，包括日期和受检产品。不接受预定日期的检查被认为是拒绝检查，意味着相关CEP 会被暂停，除非工厂提供了强有力的证据解释。接到检查通知后，提供SMF 或填写EDQM 提供的检查表，并发出邀请函，安排好宾馆及交通。

4.2 首次会议

        介绍检查组及EDQM 检查程序本次范围和目的。最多15 分钟的公司简介和工厂进行的活动。

4.3 工厂巡查前

        审核QA主要程序，产品年度质量报告审核，人员、组织机构，投诉、召回和退货，OOS结果的处理和其他偏差，变更，批号编制系统，回收/返工/再加工。受检产品的现行生产工艺的介绍包括溶剂、母液、催化剂回收，生产设施布局图、原材料清单。

4.4 工厂巡查

        参观生产厂房、原料中间体包材库房及成品库房，接收，取样，存储。按照生产工艺流程参观生产车间、粉碎过程和包装区域、生产设备, 文件和规程,卫生清洁和维护, 批记录,校验, 污染控制, 过程控制、回收溶剂厂房，其他回收或者返工物料的厂房。水处理和HVAC(空调系统)的现场，SOPs，监控，确认以及其他必要设施。参观质量控制室包括化学、微生物、研发实验室、分析方法验证，稳定性检测，记录，原始数据。检察官可以偏离日程表和建议的方向、检查中可能分组、可以要求进入任何区域，直接向生产操作中的员工提问，使用数码相机作为辅助工具。

4.5 文件检查

        预防性维护保养，测量仪器的校验，验证方针，工艺验证，清洁验证，设备的确认，批记录，起始物料供应商的审批等。

4.6 末次会议

        检查员向公司口头陈述发现的问题，解释检查的后续程序，工厂最后误解的澄清。

4.7 COS 认证检查结果及检查后续行动

        检查报告6 周内发出，依据检查结果分为符合、临界或不符合。临界状态仅为一个临时的状态改正行动计划被评审后，结果会向上或向下调整为符合或不符合。如果检查是符合的，检查证明即会发出，GMP 证书由参与的EEA 检查员发出。如果是关键/主要GMP 缺陷或者与申报资料相较的主要偏差，被判定不符合，相应的CEP 会被暂停，将告知所有的欧洲药典成员国、EMEA、EU 委员会及地方检查员会，并将相关信息发布在EDQM网站上，也会告知工厂持有人。工厂应于收到检查报告1 个月内答复，答复应全部存档，承诺应该反映已经或将会实际采取的行动。CEP 会被暂停2 年，相关公司应在该时限内提出重新检查的申请，只有检查结果为肯定时，暂停方可被解除。公司可能在2-5 年内被重新检查。

5、COS 认证检查存在的问题

5.1 质量管理系统

        与CEP 文件的符合性相差较大，申报材料时存在保密思想，未能按实际情况申报，申报的生产工艺不详细。如发生生产工艺、厂房设施等变更，未能及时通知EDQM。缺少SOP，细节不充分，实际操作与SOP 相矛盾。文件系统管理不完善，批生产记录不完整，批放行缺少适当的检查。员工培训不够未真正做实，缺少各种变更后和偏差的培训记录。偏差、不合格调查、投诉处理无记录、调查报告、处理结果、整改和未建立预防性措施（CAPA)。变更后未评估、培训和跟踪。各种验证不充分。没有质量回顾或回顾不彻底，调查不充分。

5.2 厂房设施设备

        厂房设备和管路的标识不明确缺少标识；清洁和维护不到位存在掉皮锈蚀现象、布局不合理，未能有效防止人流和物流的交叉污染、用于高致敏物料的专用区域污染控制不利、公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节未能进行确认并进行恰当的监测，照明不全，污水和垃圾处理不合理；设备材质不符合，垫圈垫片以及容器不是食品级，润滑剂未使用食品级，门窗经常性敞开，无纱窗，离心机出料或敞口加料保护不充分。

5.3 物料管理系统

        物料管理缺少供应商的资质；关键物料的供应商没有规定。购买的原料容器的标识不全，没有供应商的任何标签，生产批号、数量、日期、厂址不详细，或标识缺失。容器桶脏，规格不一致。物料包材储存条件无严格控制，物料未离地、离墙放置，未按批分开存放，帐物卡不统一。物料发放未完全按照先进先出的原则。不合格物料的隔离不明显未及时处理。

5.4 生产系统

        关键参数没有充分定义和控制，批生产记录不完整，操作工艺超出限度，收率范围过大，超出范围未调查。中间体和原料药的质量标准较简单，无含量杂质检测。母液和溶剂的回收使用，质量标准不全，批号混淆。仪表部分损坏未及时更换，计量器具有的未在有效校验期内。

5.5 包装与贴签系统

        标签的储存未专人专锁，不同规格外观相似的标签在同一柜内存放，标签数量的核对不准确，使用，销毁和剩余数量与发放数量不平衡，贴签后的成品无最终检查，不同批次产品同时包装。

6、个人几点体会

        因COS 认证不通过负面影响是巨大的，欧盟客户可能停止或减量采购，随着经济体系全球化，欧、美、日等药政部门信息共享，导致企业的所有产品在全球所有市场都受影响。原料药生产厂家就应当对COS 认证检查做出充分的准备，特别是在日常生产中加强质量管理按GMP 标准去做，以使自身能够适应欧盟的检查。

6.1 应明确各岗位人员的工作职责。质量是全员的，每一岗位的人员都能胜任自己的工作，人员应不断地学习和培训。

6.2 在厂房、设施和设备的设计和建造过程中，特别是以后的原料药搬迁过程中，应充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。考虑提供充足的操作空间，建立合理的生产工艺流程，控制好的内部环境，设备的设计、选型先进合理。

6.3 对设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。建立厂房和设备的维护保养计划并认真实施，明确检查和维护保养项目、周期、部位、方法、标准等。

6.4 将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。提高对清洁工作的重视，将清洁作为工作的重要一部分。保持良好的个人卫生习惯，发现任何可能造成产品污染的情况及时报告，对生产废弃物进行妥善处理，对生产设备进行彻底的清洁。

6.5 开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。踏踏实实开展验证工作，药品生产的每一个系统或过程均通过验证。

6.6 起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。GMP 的核心是为生产和质量管理的每一项操作建立书面程序。起草书面程序应保证其清晰、准确、易懂、有逻辑性。

6.7 认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。我们的操作认真按书面程序执行，不能有任何偏离。

6.8 对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性。

6.9 通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。QA/QC 只能检验或检查产品质量，而产品质量是在生产过程中形成的，企业的每一位员工都对产品质量有直接的影响。

6.10 定期进行有计划的自检。规定自检的项目和标准，定期组织自检，做好日常工作的自检。

来源：制药生产技术论坛

zysx01234

提高质量管理水平的招法体会——这是一种什么体会

zysx01234

我稍稍看了重点5.0部分

eCTD-Collietech

zysx01234 发表于 2018-3-6 13:32
提高质量管理水平的招法体会——这是一种什么体会

抱歉，兄dei，笔误，您看一下改的行不行

zysx01234

eCTD-Collietech 发表于 2018-3-6 13:51
抱歉，兄dei，笔误，您看一下改的行不行

我才懒得看，对我来说没有意义

负红颜

zysx01234 发表于 2018-3-6 13:32
提高质量管理水平的招法体会——这是一种什么体会

这是一种《教你怎样活到200岁》的心灵鸡汤。

eCTD-Collietech

zysx01234 发表于 2018-3-6 13:56
我才懒得看，对我来说没有意义

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scslk0045

谢谢分享！