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任何中国药企，在向美国出口产品时，必须面对FDA检查员的不定期检查。FDA的检查既全面又有重点，例如，FDA检查员通常根据《FDA检查员指导手册》，按照药品的原料、生产、成品包装到出厂的顺序进行检查。同时，非常重视对影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法等进行验证。FDA的飞行检查，也就是突击的检查，完全是为了发现问题而检查，从不会走过场。
FDA的检查总让人津津乐道，比如，2017年，在神奇的印度，大家发现： GMP现在越来越难做了，FDA检查员对垃圾箱越来越感兴趣了，在厂房后面发现的大量垃圾中，有撕毁的原始实验室和生产记录（如分析报告、 XX水检测报告和取样记录），而这些丢弃的、撕毁的文件上的信息与正式记录不一致，这些都成为检查的实物依据。
药厂在生产管理方面，若存在违反FDA的GMP（良好制造规范）时，就会收到FDA检查员发出的警告信。仅在2009年到2017年，美国FDA对40多家中国药企发出过进口警示，其中不乏大型药企。
过去，FDA对药企实行抽样检查。但是，随着中国药品大规模进军美国市场，FDA对中国原料药和制剂的监控，由抽查变为常规检查。目前，主要问题是在数据，包括数据不完整、数据不准确、分析报告造假、记录更换内容、重抄记录、日期与签名不一致等。 1 神秘又透明的数据完整性 数据完整性是FDA检查中非常重要的一个部分，也是一个持续存在的问题，贯穿从申报到生产的全过程。包括但不限于：是否维护好支持cGMP的原始数据记录，是否维护好支持市场销售的资质，数据安全性（例如共用密码）等。还包括，数据是否造假或是否存在国际攻击销毁等严重的问题。
虽然，数据完整性是实验室最主要、最常见的问题，但是，在研发部门、生产部门、市场部门，甚至药事管理部门都广泛存在数据完整性问题。
在FDA的官网上，你可以找到数以百计的针对数据完整性的案例。足以说明，数据完整性是FDA检查重点关注的，相关企业需要打起十二分精神。
数据完整性问题是1980年仿制药企业丑闻的主要核心问题，当时一些仿制药公司被发现在申请中提供了假数据。因此，FDA出台了一系列针对数据完整性和真实性的法律法规、政策等，包括FDA的《申请真实性政策》（简称AIP）、《符合规定政策指导文件》、《批准前检查》、《仿制药强制法案》、《规范遵循项目指导手册》等。
《符合规定政策指导文件》，是在1991年7月颁布的。指导文件陈述：“法案是为了杜绝一部分向FDA提交的申请材料中有不真实的陈述，贿赂或者提供非法资金。”这些行为将损害所有向FDA提交申请方的利益，引起FDA对全部材料的怀疑。当出现这种情况，FDA会对全部虚假的、不当的材料进行调查，修正已经批准的或者处于审核中的申请。
在飞速发展的互联网时代，FDA对数据处理的要求“更上一层楼”，部分数据的处理和保管必须使用“处女电脑”，即从未连接过互联网，也从未与外界交换过信息的电脑，从而最大程度上保护数据的完整性。 2 “闻风丧胆”的警告信
FDA发现企业GMP方面的问题后首先会以483表的形式列出所有问题，并要求企业在收信后的15个工作日内进行改正和弥补，并作出书面答复。如果收件人没有在规定的时间内进行改正并且不能说明原因，FDA将不会再发布进一步的通知，而将直接采取执法行动，拒绝该企业产品进入美国市场，并且可能不批准所有使用此企业产品生产的新药申请。
任何国籍的企业都有可能收到FDA的警告信，意味着该公司已经被FDA高度关注，并且会进入FDA的“公司适应性历史”存档。其实，FDA只起到监管的作用，莅临检查的5-7个工作日，显然不能全面保证药企的产品和生产质量。企业才是主体，一定要提高意识主动把控质量，并且，需要和FDA站在同一层次上看待质量。如果大家达成一致，FDA可以帮助企业改进管理；否则，FDA检查员的职责就变成了打假。
收到警告信不可怕，换位思考和后续的沟通尤为重要。遗憾的是，多数中国药企几乎不知道如何对待这个问题，普遍缺乏与FDA沟通的能力和经验，从而让事情变得更糟。 3 积极沟通避免被当坏孩子 业内“老司机”建议：FDA在警告的同时，会给企业提出意见和建议，作为企业，需要在保证个体发生一些错误后，在企业层面积极按照要求进行整改，这样的态度会让FDA官员对企业保持一个积极的评价。
首先，面对核查，不要把FDA的检查人员当作敌人，一位亲历10次核查的企业质量负责人说：我亲身经历过的FDA检查不下10次，最大的感触是，一定要从企业的角度，理解FDA的理念，我们应该认识到，FDA很大程度上是帮助企业按照GMP生产。每一次，检查员都会很耐心地一条一条地教我们，怎样从QA角度看生产的六大系统，如何识别六大系统的风险，怎样降低和控制风险。最近一次，检查员还面对面教我们用他的方法自查实验室管理的缺陷。
再者，企业要对整改内容进行详尽的说明和汇报。相比欧美日药企，中国企业往往忽略了密切的沟通，从而失去避免收到警告信的最后机会。例如，FDA对某企业提出了人员培训不足的问题后，该企业虽然按照FDA要求对人员进行了重新培训，但仅483表中简单说明此事，并未说明详细的培训计划及完成时间等细节，导致FDA怀疑其弥补行为的可信度，仍然对此问题给予了警告。
第三，值得注意的是，负责检查和审查缺陷回复的是两个不同的部门，检查员会从个案上升一个层次，将问题条款化甚至扩大化，一下给企业扣个“大帽子”。因此，在回复时一定要摘掉这个大帽子，结合背景描述，把缺陷具体到个案上，只有做到这一点，才能给负责审查缺陷回复的人员一个全面了解具体情况的机会，从而帮助企业顺利地通过GMP的检查。
最后，FDA的检查员最关心的是一家公司的管理体系是否存在漏洞。当FDA给一家工厂发出警告信息时，他们会关注这个体系的质控人员是谁，如果质控人员负责的体系有缺陷，他们会认为，该员工管控的所有体系都存在问题。因此，企业必须提前建立好质控团队，并且，建立一个自信的管理团队，这是保持合规性的关键。
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发表于 2018-3-26 15:55:23
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