新修订药品GMP实施疑问

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标题：新修订药品GMP实施疑问                                                  2013-05-07                                                                 
咨询内容：国家药品认证中心领导，您好! 浙江普洛康裕生物制药有限公司是一家通过经典发酵生产原料药的企业，其产品生产工艺系先用有机溶剂萃取，再在水溶液中结晶得到成品；所以，在生产实践中就存在有机溶剂套用、结晶母液回用等情况。 问题1.新版药品GMP认证过程中，对接受有机溶剂套用的基本要求是怎样掌握的?  企业通过回顾性工艺验证方式，确定了一个产品生产工艺适用的有机溶剂套用周期，并在规定的周期前，对所有套用的有机溶剂进行蒸馏回收后再重新使用，蒸馏回收的溶剂质量(包括杂质)完全符合产品生产工艺要求。此种做法是否可以被接受?  问题2.新版药品GMP认证过程中，对接受结晶母液套用的基本原则是怎样掌握的?   我们现行的产品生产工艺是将每批结晶母液返回到萃取工序，混合到下一批的发酵液中进行返工式的回收利用，这种方式是否可以不被认为是套用? 问题3.新版药品GMP认证过程中，对原料药精烘包的硬件设施是否有具体要求?  我们现行的原料药精烘包是2005年建成的，当初按10万级设计，30万级管理，系水磨石地面；现在该精烘包静态检测结果能够符合D级要求。是否还需要改造精烘包地面，如使用塑胶地板? 特此提问，望能给予指导。 谢谢。 浙江普洛康裕生物制药有限公司 质量管理部         2013-4-28
回复：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三十八条规定了物料和溶剂的回收要求：    （一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。    （二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。    （三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。    （四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。    问题1的思路是被认可的，并应当确认或证明回收溶媒的质量对产品的关键质量属性没有影响。    母液的使用在GMP中也没有被禁止，问题2中母液的使用方式也是可以的。同样，企业应证明，这种使用方式对产品的关键质量属性没有影响。    《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2原料药第三条要求非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。问题3中，如果企业非无菌原料药精烘包的环境能够达到D级洁净区要求，则不必再进行改造。

可亲可爱

关键问题是当初申报工艺中有使用回收溶剂和母液套用否？如果有的话，只是如何质量控制的问题，不然再问也没用。
另有在溶剂套用，怎么不是每次进行蒸馏呢？这样的话不是套用溶剂质量不是一致吗？难倒在套用周期的溶剂质量和蒸馏的质量一样的吗？那要蒸馏做什么？

zysx01234

可亲可爱 发表于 2018-7-21 17:48
关键问题是当初申报工艺中有使用回收溶剂和母液套用否？如果有的话，只是如何质量控制的问题，不然再问也没 ...

蒸馏后溶剂纯度更好，呵呵；当然，像有些操作，比如是萃取，那么直接溶剂套用不需要太纯，关键这些做法在化工厂干干是可以的，你如果放在API工艺中显然是缺乏必要控制的，也不好研究，可能也不能自圆其说。

syhorchid

这要由认证中心给出权威答复

可亲可爱

zysx01234 发表于 2018-7-21 19:47
蒸馏后溶剂纯度更好，呵呵；当然，像有些操作，比如是萃取，那么直接溶剂套用不需要太纯，关键这些做法在 ...

主要是他们就是做原料药啊。

zysx01234

可亲可爱 发表于 2018-7-23 08:18
主要是他们就是做原料药啊。

GMP条件下生产肯定要讲究数据支持，需要做研究试验、验证数据、质量控制等等，做起来还是比较繁琐的，需要人才啊

可亲可爱

zysx01234 发表于 2018-7-23 08:20
GMP条件下生产肯定要讲究数据支持，需要做研究试验、验证数据、质量控制等等，做起来还是比较繁琐的，需 ...

实际这回收溶剂这个最讲不清楚，说做都 能做点出名堂，但是要想做的比较科学和完善的感觉挺难的。

zysx01234

可亲可爱 发表于 2018-7-23 08:25
实际这回收溶剂这个最讲不清楚，说做都 能做点出名堂，但是要想做的比较科学和完善的感觉挺难的。

其实企业对自己产品的工艺研究投入还是不够的，有些工艺中体现了几个实际可能不用的溶剂——目的是为了规避专利，有些溶剂实际用量比体现出来的用量大且更难除去等等。
说白了，企业对工艺的认知以及工艺与设备的匹配性方面存在着不足，举个例子，之前的企业一个5000L反应釜尽然溶剂就加了4600L，在里面投料搅拌，边搅拌边脱水反应；后面的工序步骤长，但是管路也挺奇葩的弯弯曲曲还挺长的，回收溶剂量也很大，但是基本处于失控状态，因为没人管这些点，除非每个车间专门设置溶剂回收岗位专人负责或者统一设置回收车间。