影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

老鸟

1、影响因素试验的目的和类别

    影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照3个试验外，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳定。

2.1影响因素试验的作用

2.1.1可以了解药物固有的稳定性

2.1.2可以为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性

2.1.3可以选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件

2.1.4为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

2.1.5可以了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据

    以上系统分析了影响因素试验在处方工艺、质量研究、上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上所起的作用，希望大家根据研究目的，确定需要进行的具体试验，全面分析，综合判断，获取信息，保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计、条件的设置等方面还存在着问题和不足，下面将举例详细说明。

    如上所述，制剂的影响因素试验需综合药物的性质、剂型、临床特点等，采用具体问题具体分析的方法，确定具体试验项目、内容和条件，而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的原因之所在，下面将审评工作发现的常见问题归纳如下，希望在今后的研发工作中引起注意。

    像性状、有关物质、含量测定等直接反映药物变化或降解情况的一般考察指标都会列入考察项目中，但与具体品种、具体剂型密切相关的关键指标却往往被忽视、被丢失，这是试验过程中经常发生的事情，需引起充分关注。如粉针通常在临床上需与输液配伍使用，而对于溶解度低的主药，不检查配伍后不溶性微粒是否符合要求。当与葡萄糖注射液进行配伍试验时，未考察5一羟甲基糠醛的变化情况；易发生分子间、分子内缩合的药物如JB一内酰胺类药，未考察聚合物含量如何变化；在进行低温冻融试验时，难溶性药物有可能析出，但未考察主药析出后的溶解情况；考察湿度对固体制剂片剂、胶囊和颗粒等影响时，不提供吸湿增重数据，从而不能了解水分的变化情况。

    如乳膏等半固体制剂，指导原则中已经明确说明宜采用30℃条件进行试验，部分研发者仍采用常规的40℃条件，使乳膏剂有可能发生破乳，试验失去意义。

    尽管在进行一项影响因素试验时控制外界因素的干扰难度大，但为了反映和达到试验的目的，应采取适当的措施对外界干扰因素进行控制。而往往这方面考虑欠缺。如乳膏进行光照试验时，应采取措施如冷藏和／或置密闭容器中，以确保物理状态变化如蒸发、熔化所造成的影响最小。若不采取措施控制外界温度，随着光照时间的延长样品的温度升高，试验结果不能反映光照对药物的影响。

    影响因素试验的种类很多，不同的试验对保证药品质量都起着重要作用。如难溶性药物制成溶液剂时未进行低温冻融试验，就不能保证上市后的稳定性；采用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时，不考察低湿条件下药物的稳定性，尤其是在变更包材的补充申请中常遇到的现象。非PVC多层共挤膜包装、盛装液体制剂的塑料瓶等，它们均是采用半通透性材料制成内包装，在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性，就不知道在低湿条件下水分是否透过容器发生丢失，主药浓度是否变化。

    由于难以获悉已批准上市药品处方中辅料的具体种类和用量，因此申报品种的处方组成是否合理，工艺是否可行，如抗氧剂的保护程度，pH范围的合理性等，均需通过影响因素试验进行考察，判断申报品种的处方工艺合理性。反之，不进行影响因素试验将直接影响到已有国家标准药品处方工艺的合理性。

    由于影响因素的种类很多，试验的设计也比较复杂，下面就影响因素试验中几个比较关注的问题提出自己的考虑和认识，仅供参考。

    进行影响因素试验时带不带包装应基于试验的目的。不带内包装直接进行影响因素试验是考察药物固有的稳定性，从而可以选择合适的包装材料和贮藏条件，同时筛选处方工艺的合理性；带包装是为了验证包装对药品的保护程度，证明所选择包装的合理性。

3.2关于配伍试验考察时间、取样点及检测指标设置的考虑

    一般情况下，配伍试验需考察8 h内样品的稳定性。取样点的设置通常为0．5，1，2，4，6，8 h。如果样品在4 h测定结果不稳定，也就是发生了显著变化，而2 h内稳定，那么必须在说明书上明确注明，样品应在配伍后2 h内滴完，以保证药物的稳定性，保证临床用药的安全。

3.3 关于低温和冻融试验的意义及两者之间关系的认识

3.4关于对温度敏感药物进行影响因素试验的考虑

    若申报生产已有国家标准药品，已知药物需在冰箱中4—8℃冷藏，这就表明药物对温度敏感，那么可不考察高温如60℃或40℃对药物稳定性的影响。另外，基于影响因素试验作用的多样性，如果为了考察分析方法的可行性，高温试验也是方法学研究中的一部分。

    通常高温包括60，40℃，高湿包括RH 75％，90％，如果高温60℃，高湿RH 90％试验结果表明，样品稳定，那么不需要进行低条件下的稳定性试验；如果样品发生显著变化，那么需降低条件继续考察。

4小结

作者简介：成海平，男，副主任药师

成海平（国家食品药品监督管理局药品审评中心）摘自：《中国药学杂志》，2008年1月第2期

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药品审评中心，药物研发，影响因素试验。很多内容省略了。

syhorchid

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