【赤健天麻】《蒲答》论坛问答一周精选（2018年11月26日--2018年12月02日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“山顶洞人”修订；“赤健天麻”冠名赞助。
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1、[生产制造] 手工擦拭设备部件，通常是擦拭几分钟还是擦拭几遍啊？
问：设备清洁工艺必须要有清洁参数，对于已拆卸的部件，采用手工擦拭的话，通常是描述为“擦拭*分钟”还是“擦拭*遍”啊？
如果是擦拭*遍，擦拭1遍的定义是什么？如果是擦拭*分钟，有好的计时办法吗？
答：擦拭还是用一遍两遍来量化比较合适，你可以定义一遍就是擦拭设备所有内表面一次的操作定义为一遍。
歪楼：GMP被框架化，也就没有生命力了
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2、 表面微生物取样问题及文件记录问题
问： 1、取人员手部表面微生物时使用55mm的接触碟，对人员指尖进行取样，之后再对手掌取样，双手各一皿；但审计时被提出取样方式不合理，应该将人员手指头按在培养基上，取整个指头的面积，每5个手指头一皿，但如此取样的话，55mm的接触碟明显不够五个手指头的面积，现在又需要改成使用90mm 的沉降碟进行取样，在此向咨询下各位你们的人员手部取样方法是怎样的。
    2、第二个问题实属无奈，就是平常检测中明明事情做对了，但是自己写错了记录，而且错的很离谱，这种大家是怎么处理的呢？
答：①不同公司真不一样，有用55的，有用90的，看你是怎么取，如果要翻滚的话90的更合适，大一点，只是按压的话55的也可以。②如果及时发现错了就划掉修改，如果错的很多的话这张记录作废，重写一张，走个流程就行，以后写记录的时候专心点。
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3、[质量保证QA] 如果一个反应过程需要16小时过夜，那这个操作流程是否需要两次清场
问：如题。
答：首要是连续生产否？连续生产一般不清场，特殊情况特殊处理。不连续生产，当然清场哦。再有就是清场的规定，看楼主提问，理解是按班次清场。8小时一清场。那就清场呗，规定好清场的具体内容就好啦。   按公司的文件规定，结合工艺的特点，不要一概而论。仅供参考。
歪楼：清吧，每小时清一次，油多不坏菜就是这么来的。
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4、净化车间的清洁
问：净化车间里面的回风口夹层如何清理？回风口太小，人也进不去，是把回风口切大人钻进去还是在夹层上切割出一个开口进去？因夹层地面结垢较多，机器人清理很难清理赶紧。
答：首先你要停产，然后将结垢的东西想办法软化，之后再进行清除。人进不去很正常，毕竟只是夹层。这只是纠正措施，你还是要做好预防措施，那个才是最重要的。
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5、[确认&验证] 固体制剂中间产品贮存效期应如何验证？
问：固体口服制剂总混后的颗粒通常称为中间产品，中间产品在车间存放多长时间应该如何来验证，现在我听到了两种比较多的说法
第一种：对中间产品存放一定周期后进行质量考察，如性状、有关物质、含量、水分、微生物限度。如果合格可定为其有效期。
第二种：在第一种方法检验合格的情况下，将颗粒制成产品（片、胶囊等），对产品进行稳定性考察，当加速6个月考察成品质量是合格的，将当时贮存的时间定为该中间产品的贮存期。
以前我比较认可第一种做法，但是遇到了几个品种之后发现第二种方法比较合理，原因在于产品按照第一种方式做了效期，但是效期内考察质量均合格，但就是压片费劲，比平时的废片多了很多，成品的硬度也不好，时间越长硬度越差，还有裂片（但是成品标准中并没有硬度检查项，所以全检也是合格的），欢迎各类蒲友讨论一下这个问题
讨论一：这个中间产品的贮存有效期不是为了验证而验证，从事件描述的结果来看，再做这个验证的时候，根本没有考虑到后续生产，换句话说，就是风险考虑不全面才导致这个结果；比如说压片难压，可能是颗粒的水分丢失造成的，或者是在存放过程中出现沉降，小颗粒沉到储存容器的底部，大颗粒在上层，导致压片时困难；所以中间产品贮存效期验证应该综合考虑风险点，不存在换方法的说法。
讨论二：这个中间产品的贮存有效期不是为了验证而验证，从事件描述的结果来看，再做这个验证的时候，根本没有考虑到后续生产，换句话说，就是风险考虑不全面才导致这个结果；比如说压片难压，可能是颗粒的水分丢失造成的，或者是在存放过程中出现沉降，小颗粒沉到储存容器的底部，大颗粒在上层，导致压片时困难；所以中间产品贮存效期验证应该综合考虑风险点，不存在换方法的说法；
讨论三：有不可知的分子间运动在发生吧，例如聚合什么的。说到这的话，以后一致性评价通过了，还真的需要更多的关注质量标准和检测水平暂时无法体现出来的质量属性的变化呢！
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6、[研发注册] 连续三批产品验证批中间能否穿插别的产品？
问：一个企业在做一个新产品，目前要开展3批工艺验证，咨询了一些专家，何为连续三批验证，专家指出就是这个生产线连续生产三批这个产品，中间不得有别的产品生产，我很疑惑这种说法，为什么中间不能穿插别的产品，穿插了就不叫连续三批了吗？请各位老师来指点一下。
答：连续三个批次的是：验证品种A，A001、A002、A003三个批次均合格，验证通过。验证品种A，其他品种B，A001、A002，穿插B001、B002，再回头做A003，但A001-003均合格，验证通过。验证品种A，A001、A002、A003、A004、A005，只要A003不合格，哪怕004、005批都合格，你的验证就不是连续三个批的验证，因此验证失败。
歪楼：把这个专家打成砖家，才是正确的“尊重”他。当初之所以连续，就是怕人作假，挑批号选数据，跟插产品毛关系也没有。
https://www.ouryao.com/thread-464418-1-1.html


7、问：如图（图见原贴），造成一箱产品很多这样的原因是什么？解决方式是什么？
答：喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过孔隙喷出而形成。
   措施：为了防止喷瓶，应严格控制预冻温度在共熔点以下10℃~20℃，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=464467&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline
https://www.ouryao.com/thread-441518-1-1.html [冻干] 外观非均匀漂亮的冻干注射剂图片和中文说明，供参考。

8、[确认&验证] 灭菌柜验证
问：①、我们公司湿热灭菌柜做25ml的灭菌柜验证需要做热穿透吗，还是说热分布和热穿透都要做，有没有什么依据（法规）
②、灭菌柜的热分布温度记录需要完整的升温段吗？有没有依据
③、隧道烘箱验证，验证过程中用过的瓶子用完可以收集起来继续用于生产吗？
答：①药品生产验证指南建议过度杀灭的可以只做热穿透，残存概率热分布热穿透都要做。
②无菌附录第70条 （三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。所以是需要的。
③不可以，验证使用多次，瓶子会变得更脆，内包装密封性，内包材相容性都有影响，缺少相关检测和产品稳定性数据！
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=464483&extra=page%3D4%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


9、[生产制造] 投料问题
问：在原料投料中，比如我计算出来需要投料10.158g，但是由于一些原因，投了10.157g，想问下能自己规定说，投料量可以有正负多少的偏差吗？我以前是没遇到过，也觉得不行！不知道各位大侠有遇到过类似的情况吗？据说在做无菌制剂的时候，因为反复称量会污染，所以会有这样的规定！
答： 定一个合理的投料量（需要投入的数量，像投入原料的数量一定要合理。方便称量等操作执行，特别是一些不是直接称量投入的物料），文件上再规定一个可以接收的净投料量范围。所谓100%准确不过是自找麻烦自欺欺人，并非GMP原意。
歪楼：恐怕只有神，才能次次那么精准。
https://www.ouryao.com/thread-464577-1-1.html


10、[生产制造] 返工
问：各位蒲友，我们一起原料药成品溶残不合适，后来重新烘干，但改变了烘干时间，这算返工还是重新加工呢？
答1：返工和重新加工的区别是处理工艺是否发生变更，原工艺处理就属于返工。建议进行偏差调查以确定该问题发生的根本原因，如偶然性因素导致可对该批次产品进行验证性风险评估留样考察；如频繁多次出现个人认为说明原工艺的不成熟或未知的（供应商原料工艺等）变更应重新进行工艺验证和（或）重新备案。
答2：可以做个返工方案【可以增加一份合适的风险评估】和返工记录，一起纳入不合格品处理记录中。
我觉得返工应该视不合格的情况而定，当然主要工艺是不变的【目的是确保不出现新的杂质】，残留溶剂/水分/干失等不合格，仅仅需要再适当烘干一下就好，当然只要温度不定，设备不变，干燥时间可以适当缩短吧，这个风险是可控的；如果改变了温度，则情况就不一样了，因为温度可能引起结构变化或产生新杂质。
歪楼：没有设计空间，其实都算改变。
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寂寞雨中行

今天上榜这么早呀

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沙发

云水风度

谢谢分享！

厚德载物008

回复问题是不是送天麻呀？

山顶洞人

厚德载物008 发表于 2018-12-19 11:24
回复问题是不是送天麻呀？

送不太可能，打折应该可以，哈哈!

懒虫9527

谢谢楼主分享

持久的永恒

厚德载物008 发表于 2018-12-19 11:24
回复问题是不是送天麻呀？

欢迎来广元随便吃，管够，怀揣没得