冻干粉针剂稳定性水分显著变化

konggejianaka

我们有一个冻干粉针剂产品，长期稳定性：0月水分在2.4%，12月水分5.2%，水分显著升高。
调查：
1.  处方、配液/灌装/冻干工艺没变更，生产过程也没有偏差，过程数据对比也没有发现批间差异。
2.  容器：供应商未变更，也检查了物料批次与产品的对应性，无关联。
3.  包材密封性：因为产品真空压塞，所以直接将产品放入水中浸没，加压25kpa保持30分钟，然后回复常压保持30分钟，检测水分为4.7%。
以上产品批次一致，0月、12月、加压试验水分分别为2.4%、5.2%、4.7%。
问题：按照这个数据趋势调查结果，还会是包材密封性吗？还有生产细节需要排查？

river66

胶塞还是有水的，而且胶塞不同配方的透水率也不一样

补充内容 (2019-1-18 12:56):
胶塞不同干燥条件也会有较大的影响，如果原辅料中有引湿性成分，建议调整胶塞干燥程序。

xqliu

图表无法上传，自己去关注一下吧。

xqliu

有一篇文章专门讲胶塞水分释放的，这是胶塞释水造成的。

konggejianaka

通则0832第一法 1

konggejianaka

通则 0832第一法 1   

yuansoul

干燥失重法，还是 其他方法 ？

歪说歪有李

胶塞里面有没有水，水分能不能缓慢渗透进去，产品负压状态咋样？产品化学性质里面是否有结晶的水？……想想吧

konggejianaka

1.  胶塞供应商没变更，胶塞水分每批次检测结果都在千分之三以内，比较稳定。轧盖非常紧密的。所以不认为水分可以缓慢渗透胶塞。
2.  负压正常。
3.  没有结晶水。

xqliu

胶塞对冻干产品残余水分影响的研究

Zach Yang  奥星合规性咨询  2018-10-16
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前言

冷冻干燥是一个关键的工艺步骤，其主要作用是利用升华将产品水分降低，以达到长期稳定保存。但是即使通过冻干将药品残余水分（RM）控制在标准以下，也经常会遇到稳定期内水分逐渐升高的问题。如果排除包材密封不严的因素，迁移进药品的水分只能来自于胶塞，那么胶塞是如何对药品残余水分产生影响的，本篇文章我们结合P.黑斯利《冷冻干燥》一书中的相关研究进行阐述。

研究说明

(一)  胶塞也有结合水和自由水
首先与冻干产品一样，胶塞水分也包含自由水与结合水。Wang等人的文献中区分了胶塞中的自由水和结合水，图1显示干燥一星期后胶塞水分分布不再改变。剩余0.35%的水与塞子的材料结合在一起，即使100℃也不能除去。作者得出结论在100℃不能除去的这类结合水对药品也没有危害。只有自由水会由瓶塞扩散到产品中去。
              
图1 在121℃高压灭菌30min，在100℃干燥不同时间后上诉胶塞中水分的分布

(二)  自由水如何测量？
在烘干室内用卡尔费休法测得不同温度下水分的含量，在100℃确定自由水的成分，加热到300℃来测量自由水和结合水的含量。作者建议其他塞子也可用类似方法，由于此种测量方法相对时间较短（一周），所以可代替长时间观察产品的RM。（评估胶塞自由水的多少）。表1总结了某种胶塞的自由水结合水评估结果。

表1 胶塞水分分析

备注：烘干时间指高压灭菌16min，真空干燥30min后在100℃高温烘干室中的时间

(三)  自由水测量与胶塞筛选
假设产品极易吸湿（现实情况是不同产品吸湿性相差很大），胶塞中的自由水都可以迁移到产品中，根据产品水分限定标准，就可以推算出胶塞自由水的限定值。常用的胶塞规格重量分别为2.5g和0.6g，假设产品重量从0.05到0.4g不等，产品稳定期内最终水分增加限度为0.5%，那么胶塞中允许的自由水含量限度可以见下表：

表2 假设产品允许的RM的最大增量为0.5%时塞子中水分的最大值


那么结合水测量的意义就是提供一种快速的对胶塞进行筛选（包含材质和前处理方法，后面会提到）的方法，不需要经过漫长的稳定性试验就可以进行初步筛选。

(四)  自由水和什么有关？
胶塞的自由水的含量与胶塞材质、品质以及胶塞前处理方式有关。

1. 与胶塞质量的关系
胶塞的含水量取决于胶塞的组成。DeGrazio和Flynn证明，聚合物的选择，硫化添加剂和填充物影响水的吸附和解吸。然而，即便是最好的胶塞混合物在室温下储藏3个月也会使215mg蔗糖的RM由1.95%增加到2.56%，其他胶塞混合物的增加可高达1.7%。Pikal和Shah证明从胶塞中解吸出的水和被产品吸附的水，在平衡状态下，取决于胶塞的质量和水分以及干产品的水分和吸附行为。

结论：有关系，但是有待进一步研究其规律。

2. 与前处理工序的关系（清洗灭菌，干燥，储存）
如果胶塞在技术上足够小，材料也采用最好的，则胶塞的水分取决于其前处理工序：蒸汽灭菌塞吸收的水（例如占其质量1.1%），这些水分用8h的真空干燥可抽出或8h的循环热空气（110℃）干燥到0.1%。图2标示的蒸汽灭菌塞，真空干燥8h后，释放到乳糖中的水稍微少于未处理的胶塞。仅干燥1h的胶塞在25℃存储6个月后使RM增加2.4倍。图中还表明，在达到平衡状态以后实际上不再改变，达到平衡状态的时间主要取决于温度。对于给定的产品到达最大值的一半所需的时间在40℃时为4天，在5℃时增加为10个月。

结论：清洗、蒸汽灭菌会使自由水增加，真空干燥会使自由水减少，长期保存过程中水分也会增加。其他文献中有提到冻干过程对胶塞自由水没有影响。


图2 100mg乳糖在+25℃时的水分与时间的函数关系（SV1蒸汽灭菌塞）；U，未经处理；SV8,蒸汽灭菌塞，且最少8h的真空干燥

总结

本文提供了胶塞对冻干产品稳定期残余水分影响的思路，推荐了一种能够快速筛选胶塞的方法，希望对大家有所帮助。另外，《冷冻干燥》一书中有多种知识点我们会以读书笔记的形式呈现给大家，敬请持续关注。

konggejianaka

xqliu 发表于 2019-1-17 12:15
图表无法上传，自己去关注一下吧。

非常感谢！

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