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[行业反思] MAH与CMO我们一直在路上

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药生
发表于 2019-2-2 08:47:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 imqk 于 2019-2-2 08:52 编辑

MAHMarketing Authorization Holder)药品持有人,又称药品上市许可持有人制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。这种机制下,上市许可和生产许可相互独立,上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产,药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。

源:MAH-知药学社社群   MAH-知药学社社群联系微信:lijiabao8878

一、背景信息
近几个月国家局针对已批准的MAH企业进行调研性检查,此轮检查会安排6人以上的豪华团队再加省局老师MAHCMO现场,可见国家局对本次调研和检查之重视。

MAH试行以来,已经有一批药企创新药以临床阶段拿到MAH持有人,今后持有人产品也会越来越多,可以合作的专业CMO对口企业也会越来越多,对于行业来说应该可以称得上是利好消息了,但MAH到底如何往下走,管控在哪,如何真正实现MAH对产品全生命周期负责等等问题依旧摆在我们面前,相信国家局对本次调研性质的检查是为以后MAH道路进行铺垫。本次检查需要企业准备注册申报资料按程序申请,国家受理,安排文审,安排现考。现场动态考核包括研制现场、生产现场、临床BE试验现场等。另外全国第一家长三角某药企经国家局对其MAH持有人进行检查可商业化生产后,全国第二家MAH制度下可进行商业化生产的企业依旧诞生在长三角的浙江杭州某药企,长三角在MAH制度探索路上已走在了全国前列。

MAH-知药学社社群在这样的背景下就此展开讨论,讨论本身也许比参加多少培训课程收获要更多,因为不同的人背景的不同所考虑的点各异,因为都是来自实战企业,因为都在经历着MAH制度的探索,因为我们MAH每天都在不断前行。

二、名词解释
CMO
百度百科合同加工外包,主要是接受制药公司的委托,提供产品生产时所需要的工艺开发、配方开发、临床试验用药、化学或生物合成的原料药生产、中间体制造、制剂生产(如粉剂、针剂)以及包装等服务。

CDMO
合同研发生产服务指为药物的中间体和原料药提供工艺研发服务,包括工艺研究、优化、分析检测、制剂研究等。传统的CMO业务主要是将客户委托的生产工艺进行技术转移并扩大化生产,而CDMO服务的主要是创新药企业,需要对客户提供的工艺进行工艺研究和优化,从而降低生产成本,甚至客户不提供工艺路线,CDMO公司还需负责工艺路线的设计和开发,因此其技术壁垒相对较高,服务的产品多为创新药。

三、国内MAH现状
现在研发机构的通病是多数MAH绝对的以研发人员为重,做MAH没有相应各专业的人员。作为MAH,没有GLP、GCP、GMP都懂的人员即使有MAHCMO进行审计,很大程度上取决于审计人员的能力,目前国内MAH很难确保审计的全面性和准确性。

另外现在也有很多的CMO公司提供CDMO的服务,是因为很多研发公司,可能会做研发,会做质量,但是关键的研发到生产临门一脚,比质量体系会更更难实现。
以上应该是MAH企业的通病

四、国内CMO现状
真正具备实力CMO短期内不会去给别人受托生产,如浙江就有不少优秀的企业,比如某海等一批名扬海内外的企业,但某海们自身都可能需要去找优质的受托企业来完成其斩获的4+7,又如何受托MAH

能接受托生产的实际上是一些规格不大、自身缺乏研发实力,无力在新政下进行产品更新迭代的,这类企业GMP实施得到位程度欠佳。在当前缺少优质专业CMO情况下,MAH的不得不降低自己的要求寻求到合适的受托生产企业,这样MAH风险就非常之大。

其实各方面都符合MAH要求的CMO实在不多,比如仪器设备匹配、车间类型匹配、时间匹配、费用又在预算内等条件限制,导致符合要求的CMO少之又少,特别是要增加的贵重的仪器设备,双方谈的很痛苦。所以有的时候甚至出现即使CMO质量管理方面并不十分符合要求,但也没有其他备胎可选的窘境。

五、如何对待MAHCMO关系
MAH-知药学社社员认为合作大于监管,MAH不能只把自己摆在监管角度,最终目的是一起共同建设提高质量管理。
某士康之所以能成为某果强实代工,是双方共同努力实现质量度量的结果。

六、MAH人员配置一定要大而全、大而专吗?
很多人关心MAH需要建立什么样程度的体系,据消息称此次被查MAH企业需要按照国家局整改方向要求,充实包括研发在内的专业团队如对接生产的一系列人员配备等等。做为MAH,没有一家企业能说所有体系全部健全,或者说能覆盖全生命周期,但基本要求是只有建立了完善的质量、药物安全警戒等体系和配备了相应足够的专业人员才能真正履行MAH对产品全生命周期的质量负责。

那么我们的MAH研发企业有应对市场各种风险的能力吗?现在MAH履行职责做起来非常难,就像某次某医药的质量负责人说的那样,如果某思聪来听他的课,知道做MAH有多难、有多虐,那某思聪同学一定宁可去别的领域赚他一个亿。

一位行业人士最近在审计不同阶段的合作伙伴时,发现每个链接点有很多坑。后期的生产还好一点,尤其在前期的临床贴签、储运以及标签等的管理,如果合作伙伴好点GMP的规范性能做到,但研发和临床的管理还是非常欠缺。有的MAH简单收了第三方的资质文件,然后就直接委托,因为有点实力的第三方也就那么几个,没得选择。所有的责任主体是MAH,不是生产单位,现在的CMO还不能说全部GMP都做的很好,在目前CMO参差不齐的情况下, MAH对全生命周期的把控就显得非常重要。相信这不是个案,MAH做过CMO核查的应该有不少趟过坑,如按照项目审计了,在后期的合作中还是发现了很多问题,所以有的审计一次是不够的,可能要多次,当然委托后MAH是要对CMO进行持续性的质量管控。

目前作为首批MAH制度下的研发型企业,相信在质量体系、药物安全警戒体系等等制度还不够健全之下MAH制度能否有效的落地还有一段很长的路要走。MAH对于产品上市后的风险才是真正风险,出了大事等待的就是法律层面惩罚了,所以MAH需要配备足够的专业人员,大方向是专业的人做专业的事,只配备研发QA是不够的。MAH团队包括懂技术、生产、流通和采购供应等专业人士组织而成,才有可能达到符合对全生命周期产品质量负责的要求。

试点阶段,当然允许不成熟、允许存在缺陷。据消息说本次MAH企业的检查细节发文要求保密,相信国家会根据这次全国MAH普查去夯实新的药品管理法,为以后的中国MAH道路进行探索。

七、不同声音
有人认为做主管有主管的思维工作方式,做经理、做总监、MAH都有不同的思维和工作方式,但质量不是和其他部门去拼专业,而是管理模式。MAHCMO即使对人、机、料、法、环等都很完善,但管理如监管也要同步跟上才能确保一定的震慑作用如通过药物警戒评价、产品市场抽样评价,不合格的产品、严重违规企业罚到倾家荡产。也有人认为MAHCMO只需要投入技术力量,而不需要投入过多的行政管理手段,如天天有交警、每个路口都有红绿灯,还是天天有人闯红灯。闯红灯罚200块,对于闯红灯的人来讲无所谓,再怎么监管也没有用。

关于MAH人员配备问题,MAH关注的重点是确保其按原有通过GMP的成熟体系实施运作,让其承担责任,不是搞一大堆人去干预改变其体系。MAH人员配全思路是在往坑里跳,成本高,效率低。反驳人士反问QA就一定要比他岗位专业才能监管其他岗位吗?质量做好重点在哪里,在质量部?是QA还是各个部门?并举例说召几个刚毕业学生蹲现场抱着文件看他们是不是按文件执行,对是否专业要求度就不用太高,MAH审计前期多审计几次,后期飞审,想控制成本,委托审计也行,干嘛要把质量做的那么贵那么累?所以得到的结论是MAH无需那么专业,因为再专业也不能比生产企业实际操作多年的人懂生产、流通和采购等,MAH真要配置那么多专业人士,具备这个成本,无异于自己可以CMO

八、综述
1.MAHCMO的合规
撇开合规谈MAHCMO都是不合适的,不管是MAH还是CMO,首先要合规,当然好的企业与差的企业差别在于合规的执行上。合规性要在研发阶段进行,创新药可以推进的更合规些,仿制药抢时间,有时推进很难理想化,MAHCMO项目就像个推手,紧着推,有时感觉会把人逼疯,但合规越做在前,后面才会感受越有利,相信很多企业在这方面走了不少弯路。

2.MAH要有足够的能力、CMO要有足够的实力
换个思路看药企的发展,现在明显环境好多了,不是管多了,而是真管了,管严了。首先MAH肯定要GMP基础,同时肯定对剂型生产有足够的能力和经验,否则无法做到完善的质量把控,如果MAH没有专业和经验,去管理CMO,如果CMO实力强还好,可能就是被CMO专业人士羞辱;如果CMO实力不强,MAH术转移,会有很多坑在等着你。

3.MAH要有足够的专业人员覆盖
国家局老师对某MAH企业检查时认为某企业配备7QA不够,作为纯粹研发企业单一项目配备7QA在目前不算少,但够不够要看QA是否覆盖整个面,是否对各个接口的专业人员进行了配备。另外QA人员的配备取决一个公司的项目数量以及QA人员的GXP的经验,而不只是GMP。在GLP、GCP、GMPGDP之间知识还是有差异的,以及每个GXP之间的链接,如果没有真正进入MAH行业,是无法全面了解其细节的质量管控。

MAH人员配备的理念是国家局和各省局对于研发机构持证的一个要求,MAH作为责任主体,想省事的观念本来就不正确,同时这也违背了MAH制度的初衷和MAH对产品全生命周期负责的要求。MAHCMO,设备厂房等成本和配置人员的费用不能相提并论,配人和开厂是完全两回事,开厂说起来就俩字,做起来想关厂。另外每个公司都有预算卡在那,这里多出了,那里就要少出,要看资本方的规划,资本方的规划里肯定不会只看到质量这块。关键还有时间,现在MAH很多抢的就是时间和前期投入。

当然在欧美有些国家MAH可以不配备足够的专业人员,他们可以委托专业单位去做,前提是欧美运行已经成熟,国内没有可以承接管理和处理各种风险的专业团队,MAH就只能自己配,才能确保风险可控。所以在目前国情下作为MAH,没有配备相关人员,根本走不下去或者存在这样那样的问题和风险。基于此认为MAH生产、质量方面人员不能少,如果需要对多个工厂甚至需要考虑配备多个受权人。

4.实现MAHCMO的技术平等转移
MAHCMO对接技术转移是重中之重,双方的合作要分两部分,拿到批件前和拿到批件后的合作。拿到批件前,从研发到生产,是首次转移,这中间双方有好多流程需要明确。重点在转移过程的流畅性,这需要双方都有明确的文件规定,越详细越好。拿到批件后上市生产的合作,关注点就转移到日常GMP监管、不良反应监测和投诉等等。

MAH的难点,在于双方都能用理解和对等的语言来交流和做事,不是一件容易的事情。MAH不能驾驭产品全生命周期质量管控水平,CMO没有技术消化的能力,风险都很大,国内MAH如果真正管控风险还有一段很长的路要走

讨论在未来的一定时间内还会依旧继续,虽然我们的MAH之路任重道远,但因为有这样一批批制药人的共同努力和制药人承载的梦想,相信我们的MAH制度乃至中国制药必将乘风破浪不断前行!

别忘记了,还有4+7

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发表于 2019-7-1 09:23:52 | 显示全部楼层
价值分享,知识无价
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发表于 2019-8-27 09:54:46 | 显示全部楼层
很深入,感谢无私分享。
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发表于 2019-8-27 09:56:34 | 显示全部楼层
谢谢分享,值得学习
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发表于 2019-10-10 17:39:44 | 显示全部楼层
谢谢分享。。。。。。
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药徒
发表于 6 天前 | 显示全部楼层
学习了,谢谢楼主这篇文章给我解决思路
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发表于 昨天 10:22 | 显示全部楼层
收藏了,但是其实很想知道国家局对MAH的检查到底是怎么进行的。
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