【系列专题】软胶囊技术及生产工艺（一）

蒲公英小可爱

简介

药物的口服吸收可能受到多种因素的影响，例如：药物的理化性质、配方和剂量以及胃肠道（GIT）的生理和病理学因素。尽管存在其它因素，较为合理的结论是胃肠道内的药物必须以溶液形式或可溶解的形式，扩散到肠道腔肠细胞层。组合化学和高通量筛选（HTS）的出现使得能够识别许多高活性新化学实体（NCE），这些新化学实体通常具有不理想的理化特点，即：高分子量、高亲油性（log P）以及低水溶性。40%以上的来自组合化学和HTS技术的NCE被认为属于这一类。水溶性差已经被视为药物口服吸收方面最大的物理化学挑战，并且若以传统剂型给药则不可避免的导致较低的口服生物利用度。传统的促进药物吸收的方法与提高其在胃肠道液中的溶解性和溶出速率有关。这些方法包括采用具有最佳水溶性的药物形式，如：成盐、无定型形式、前药、纳米化或采用一种可使该药物溶解的介质，并且在与胃肠道液体环境接触时依然保持溶解状态。使药物在胃肠道内得以吸收的最简单的一种方式就是以溶液或可溶解的形式给药，从而去掉了吸收过程中的一切溶出限速步骤。因为药物以溶液的形式存在于吸收部位，可促使更快速、均匀和更高效的吸收。偶尔也会采用非水性（有机）介质溶解难溶于水的药物，用于口服和注射用。在口服药品中使用非水性介质可能会由于多种因素而变得复杂。首先，一些非水性介质，例如：二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)，可能对于许多药物来说具有强大的溶解能力。但是，这些介质是不允许用于制药用途的。其次，一些介质虽然允许用于制药领域，但是对于一些药物来说可能不能提供有实用价值的充足的溶解作用，除非剂量很低。另外，所需的介质量不能便利的包含在一个剂量单位内。再者，当已溶解的药物遇到胃肠道内的水性环境时，在服药之后还可能会有药物从溶液中析出，导致吸收率没有或几乎没有提高。

当一种药物在可接受的非水性介质中表现出足够的溶解度时，软胶囊可能是一种理想的能提供这种溶液的固体制剂。软胶囊（SGC）在以非水性溶液或悬浮液的给药方面已经赢得青睐。软胶囊是一个一体式完全密封的软胶壳，内含被称为填充物、填充药料或内容物的溶液、悬浮液或半固态物质。软胶囊具有多种其它传统口服剂型所不具备的优点，包括更容易吞咽、掩盖不良的气味和味道、保护被包封的药物不受到氧气和光线影响，并能够很容易的溶解于胃肠道的液体中。相比其它传统剂型，包封在软胶囊内的难溶性药物的吸收度更高一些，这不仅仅是因为内容物中药物处于溶解状态，而且是因为内容物中辅料诱导的P-糖蛋白药物外排抑制作用，并降低胃肠道腔内药物的酶催化降解。软胶囊还具有以下优势，即：在需要超低剂量的情况下能够准确实现治疗药物的给药（如：强心苷类、维生素D类似物）。

软胶囊制剂开发中遇到的主要挑战之一是：(a) 胶皮和内容物之间以及胶皮和外部环境之间的各组分的物理迁移非常活跃，(b) 胶皮和内容物各组分相互之间存在物理和化学作用。了解这些错综复杂的因素对于开发一种稳定的软胶囊产品并提供所需的体内外特性是很关键的。该综述文章论述了软胶囊制剂的各个方面，包括内容物和胶皮组分的选择、生产工艺以及这些处方和生产环节对软胶囊制剂的稳定性、溶出度和生物利用度的影响。本综述文章仅限于明胶制备的软胶囊，没有对非明胶类材料制备的软胶囊做阐述。

软胶囊生产工艺

采用滚模式工艺生产软胶囊，在57–60°C条件下将熔融态的明胶液自明胶罐送至两个单独的旋转冷却转鼓，形成两条半熔融态的胶带。采用装有两种不同颜色明胶液的单独胶罐各向冷却转鼓供应胶带可生产具有两种色调的软胶囊。从冷却转鼓上剥下胶带，送至辊轮上进行润滑，通常采用分馏椰子油（例如：Miglyol® 812, Sasol; Captex® 355, Abitec)/卵磷脂的混合物，之后以一定的角度将胶带送至一对带有反向模腔的模辊的咬合处。润滑步骤是很必要的，可避免胶带粘在一起或粘到其它设备部件上。由于受传统软胶囊灌封机的限制，将明胶带牵引到灌封工位的典型速度一般限制在2.5 厘米/秒左右。但是，在对软胶囊灌封机进行一些改良之后可能达到更高的速度。待灌装的内容物在重力作用下通过一条管道自储罐送至计量泵中。在两条胶带通过模辊的模腔之间时，由一个楔形体（加热至37–40°C）将精确计量的内容物注入胶带之间的孔隙内。当胶带在反向的模腔边缘处会和时，模腔的底部边缘首先封合，形成所谓的“下部接缝”。之后将内容物精确注入半成型的软胶囊内。之后，通过加热和加压作用，两瓣软胶囊封合在一起（形成“上部接缝”）。受热的楔形体为胶带提供足够的热量，有助于软胶囊的两瓣胶壳封合在一起。极为关键的一点是避免内容物进入上部接缝内，这是在灌封高粘性、粘弹性和纤维性物料（例如：聚乙烯吡啶酮、表面活性剂）时的一个关键点。若内容物进入上部接缝中可能会导致接缝不牢固，从而导致软胶囊产品的泄漏。这种现象对于下部接缝来说没有问题，因为下部接缝在内容物注入软胶囊之前已经形成。

沿模辊各个模腔的四周切割下来的软胶囊随着模辊的连续旋转被剥离并被输送带送入一个干燥转笼内。网胶则被收集起来进行明胶回收和循环再利用或丢弃。图1所示为软胶囊灌封机和干燥转笼的图片。在软胶囊灌封过程中，定期进行一系列的过程检查，如：胶带厚度(游标卡尺)、接缝厚度（显微镜）、内容物重量和胶皮重量。

未完待续...

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xueyide3721

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龙游天下

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青子木

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