从技术和历史角度展望使用双螺杆挤出机进行连续式热熔挤出的前景（下）

蒲公英小可爱

双螺杆挤出机的发展过程和关键的设计要点

控制系统和仪表

在二十世纪四十年代，控制系统采用手动装置，例如，将按钮与模拟仪表硬线连接，仪表采用机电继电器处理所有的逻辑和联锁。采用直流驱动器和电机更改螺杆的转速和其它装置的速度。在二十世纪九十年代，因为交流电机结构较为简单且维护较少，逐渐开始取代直流电机。交流电机/驱动器的使用稳步上升，目前在功率低于1000kw的情况下，交流电机占电机/驱动器的98%。

模拟温度控制器应用于早期的挤出机中，采用PID控制回路控制每个加热区的温度。模拟控制器最终演变为采用微处理器的数字式温控器，采用PID算法软件。现在温度控制算法已经嵌入可编程逻辑控制器（PLC）代码中。

监控仪表总是显示螺杆的转速（rpm）、电机载荷、熔体温度和压力读数。模拟（度盘式）仪表已经投入使用150年了。在二十世纪八十年代，引入了数字仪表，现在许多监控信号已经被用于PLC，以便进行逻辑编程，提供与这些信号相关的不同控制特点。

到二十世纪六十年代，PLC开始取代机电继电器，在八十年代时开始常用于双螺杆挤出机，当时带图画显示的人机界面（MMI）已经开始使用。在二十一世纪前十年，术语MMI演变为HMI，具有报警、配方、数据记录/趋势分析以及与其他装置通讯的功能。在过去的十年中，开始能够连接/集成PLC（被称为分配式处理），将多个子系统集成到一个全功能制造单元中（Palmer, 2015，可编程控制器的最新趋势，个人通讯）。

双螺杆挤出机（TSE）通常必须遵循21CFR PART 11，其中定义了一些准则，电子签名被视为值得信赖的。实际上来说，PART 11要求药品生产商对电子数据处理过程中涉及到的软件和系统实施控制、审计和系统验证。如下方面必须遵照方案要求：仅限于经授权人员访问系统、操作检查、装置检查、对系统文件进行控制以及许多其它指引条例。在记录内容的份数以及记录留存时间方面严格遵守要求。

在二十世纪九十年代，由于验证方面的难度，制药公司避免采用PLC/HMI控制。通常认为采用二十世纪八十年代控制装置的系统验证要简单一些，更容易符合二十世纪五十年代编写的FDA法规。但是在现阶段，现代化的PLC/HMI控制架构目前在制药环境中很常见了。

具有讽刺意味的是，“饥饿进料”双螺杆挤出机不属于一种“精密装置”，因此先进的控制系统，虽然是有益的，但是对混合性能没有什么作用。也就是说，更好的控制系统、数据采集和通讯功能仅仅改善了控制性能和对工艺过程的观察。

螺杆：轴（扭矩）、冶金、设计

旋转螺杆必须能够将扭矩自电机传输到各元件，以便成功的加工处理。电机将能量传输至齿轮箱，之后传输至轴、螺杆元件和正在处理的物料。各个元件装配在螺杆轴上，螺杆轴通常是物料加工处理的扭矩限制因素。

扭矩取决于轴的横截面积、轴的几何形状、冶金和硬化情况。轴的技术已经发生演变，允许较小直径的轴传输更高的扭矩，有助于更高的OD/ID比例，因此容量更大。在下文中对分段式双螺杆挤出机所采用的轴演变情况进行了描述。

1.键槽轴 – 1950年代行业标准 – 采用1.25的OD/ID比率。

2.六角轴 – 1960年代行业标准 – 采用1.4的OD/ID比率。

3.花键轴 – 1990年代行业标准 – 采用1.55的OD/ID比率。

4.不对称花键轴 – 2005年发明 – 采用1.66的OD/ID比率。

机筒和加热/冷却

在二十世纪五十年代，双螺杆挤出机机筒一般是由一整块钢制成，并进行氮化硬化，硬化深度ID小于½mm，并采用外部风机进行冷却。 在这个时期，螺杆转速要低得多，因此外部冷却风机常常足以满足需要。到二十世纪七十年代和八十年代，螺杆转速升高，模块化机筒（通常每个4至5L/D）成为得到认可的行业标准。 下文中简述了机筒的演变以及模块化设计的加热/冷却方式：

1.在二十世纪五十年代和六十年代，机筒是通过鼓风机采用外部空气冷却的。

2.在二十世纪七十年代，机筒开始分段，分为4L/D,5L/D,和10L/D的长度，并且可以提供机筒衬层。

3.在二十世纪八十年代早期，采用液体冷却，内部冷却钻孔开始成为首选的设计，传热效果得到改善。

4.在二十世纪八十年代，机筒开始与板式换热器匹配，能够进行更好的温度控制，并且采用更先进的冶金技术，包括可更换的筒内芯/衬层。

5.在二十世纪九十年代，机筒开始使用筒式加热器，在降低成本、改善维护的情况下能够实现更高的热传递效果。

6.大约在2005年的时候，开始使用具有两个冷却入口/出口的机筒，以便具有更高的流率和更好的传热能力（13）。

双各种市售TSE的市场状况及其在制药方面的用途评价

同向啮合双螺杆挤出机

最广泛用于塑料和制药工业的是HSEI同向啮合双螺杆挤出机。螺杆被称为“自擦拭”型，相互啮合部位的表面速率是相反方向的，这导致物料从一个螺杆被“擦拭”到另一个螺杆，并且在加工处理过程中沿着螺杆长度方向遵循数字8的模式。对于同向旋转的情况，转动间隙将螺杆数限制为两个，标准螺纹深度在1.5 ~ 1.8 OD/ID范围之间。

同向啮合TSE可采用最新的花键轴和/或一体式螺杆设计，使最高的扭矩传递成为可能，并通过筒式加热器和内部冷却通道实现热传递。齿轮箱使用目前的最新技术，使螺杆转速达到1200rpm以上，并且缩短了工艺滞留时间 – 甚至可以实现5秒或更短。

由于各种技术和市场方面的原因，HSEI同向TSE在塑料、食品和制药行业占据主导地位，用于混合/传质密集性工艺过程。在二十世纪九十年代这种模式被塑料改性厂广泛接受，有效终结了早期采用单螺杆挤出的应用。因为同向啮合TSE是一种半拖曳流动装置，输送/加压能力有限，可能需要一个齿轮泵前端连接件，以便挤出造型。我们可以期望同向啮合模式继续引领双螺杆技术的方向，但是并不意味着这总是最佳的选择。

反向啮合双螺杆挤出机

反向啮合双螺杆挤出机既可采用高速、能量输入配置，也可采用低速晚熔类型。LSLF反向啮合操作模式在塑料行业占据主导地位，用于聚氯乙烯挤出造型，目前已在全世界安装了成千上万台。有趣的是，HSEI啮合反向TSE模式，经证实在许多制药应用中都表现出优越性，2012年的一项有趣的研究中，JustinKeene和其他人员在对溶解性很差的原料药进行混合时对同向和反向旋转进行了比较。

制药用双螺杆挤出的应用历史

制药行业对挤出的兴趣始于二十世纪八十年代。一些早期的工作是由德国的Goedecke GmbH完成的，他们率先安装了一台50mm等级的同向旋转TSE，用于熔融制粒工艺。该设备供应商Leistritz对于文件工作很是为难，并且想要知道为什么Goedecke选择了这样一种滑稽的设备颜色，但是没有意识到一个新的市场正在开始打开。该挤出设备目前仍在进行生产。

通过熔融挤出工艺生产的第一种药物 - Rezulin™的案例研究为整个行业提供了启发。1989年，管理层要求Parke-Davis/Warner-Lambert(PD/WL)的Isaac Ghebre-Sellassie，将喷雾干燥工艺转变为一种不含有机溶剂的替代性工艺生产，以便对一种溶解性很差的药物-曲格列酮起到增溶作用。 在对所有常用的方法（熔融法、热熔/溶剂蒸发和溶剂蒸发工艺）进行评价之后最初选择的是喷雾干燥工艺，以便提高曲格列酮的生物利用度。但是，需要丢弃包括熔融工艺的药物和工艺，推动一种需要考虑的典型方法，并促成了安装在PD/WL实验室的实验型双螺杆挤出机的使用。

结果，PD/WL员工开始将熔体挤出作为一种备选的工艺进行研究，这种工艺在聚合物基体中产生一种非结晶药物分散体，同时确保加工处理过程中的药物稳定性。因为可提供TSE并被认为具备优越的混合能力且停留时间短，因此决定对熔体挤出（HME）工艺进行评估。采用一台Leistritz 34-mm TSE对配方和工艺进行优化，由于药物在TSE中的停留时间很短，只有不到一分钟，即使在超出药物熔融温度的情况下对配方进行处理也不会对药物产生降解作用。

正如已被了解的，Rezulin™工艺之后被转移到一台Leistritz 50-mm生产规模的TSE，产品得到FDA的批准并于1997年引进，成为第一种采用HME的商业化产品，这是一种能够增加溶解性的生产过程。有趣的是，最初批量是250kg。由于产品的一致性和可重现性非常好，批量最终在经过500小时之后增加至5000kg。在这段时间内，产品投放市场，没有发生批次问题。一项美国的配方和工艺专利于2004年发布(US专利 6,677,362) (Ghebre-Sellassie, 2015, 制药行业采用双螺杆挤出工艺，个人通讯)。在欧洲由如下公司开展了一些类似的工作，如：Knoll (之后的Abbott 和 Soliqs), Mundiepharma, 和 Napp (Steiner,2015, 制药行业采用双螺杆挤出工艺，个人通讯)。

同时在二十世纪九十年代早期，在Jim McGinity和德克萨斯大学(UT)的帮助下，他们投入了各种积极的研究工作，用于开发溶剂蒸发的替代工艺，以便制备透皮或透膜给药系统，这在1994年AAPS的年会上登上了UT的第一期海报。早期在丙烯聚合物方面取得成功之后，紧接着开展了如下工作，即：采用各种聚合物和脂质制备颗粒剂、丸剂和片剂(McGinity,2015,由学术界的制药学家进行双螺杆挤出方面的研究，个人通讯)。

在这段时间内，UT的毕业生(John Koleng, Feng Zhang, Michael Crowley及其他人)成为了PharmaForm管理层的核心人员，这是一家UT的创业孵化器公司，采用热熔挤出作为生产平台来引导创业。此时，热熔挤出技术已经作为一种可行的生产平台得到认可。

2003年，Isaac Ghebre Selassie和Charles Martin共同编辑的有关该主题的第一本书《制药挤出技术》由Informa Healthcare出版发行。除了一些制药行业的早期开创者之外，该书的许多章节是由塑料行业的挤出专家编写的，重点介绍了挤出工程原理方面的内容。

之后就碰撞出了火花！FDA的2004工艺分析技术（PAT）倡议为药品生产商们提供了一个架构，通过在线监控进行制药开发、生产和质量保证（17）。简言之，PAT倡议鼓励考虑采用挤出工艺生产新的剂型 – PAT倡议字面上可能是由一个TSE设备供应商编写的，因为其中指出了该装置以及连续加工处理所固有的一些属性。

另一种得到FDA批准的溶解性增加的产品是Kaletra™，是对治疗HIV的一种药物的配方改变，改变之后具备了稳定的剂型，无需冷冻即可保持稳定性（18）。Kaletra™应用了热熔挤出技术，以改善药物的整体治疗效果，目前代表了商业方面最为成功的热熔-挤出剂型，增加了难溶于水的药物的口服生物利用度。

目前，与热熔挤出有关的活动真的开始加速了。种子是在Parke-Davis的早期开发工作中播撒的，已经在诸如德克萨斯大学的研究机构土壤中施肥，以拓展对热熔挤出的理解，FDA的2004 PAT倡议起到了催芽效果，使得热熔挤出工艺的使用得到扩展。在二十世纪九十年代早期，世界各地仅有很少量的TSE制药级装置。在接下来的十年中，这个数量急剧扩展到制药领域的各个组织机构，包括大学以及大型的制药公司，CRO、CMO以及仿制药公司都成为热熔挤出的用户。

到2010年的时候，几乎每家大的制药公司都在自己的研发设备中增加了TSE。SSE（单螺杆挤出）的使用逐渐减少，因为TSE在混合和液化作用方面具有明显的优势。全面的研究投使得几种非结晶的合成物投入了商业化生产，热熔挤出终于被认为属于一种可行的技术。

在过去的几十年中，Merck成为了该工艺的主要倡导者，并且逐渐发展成前沿的创新者，引进、开发并推动各种与挤出相关的技术在发泡、液化作用、挤出造型以及计算机建模等领域的发展。Novartis,GSK,BASF,Evonik,Dow Chemical,Grunenthal 和Ashland全部都活跃在挤出工艺的开发和市场营销中。Bend Research,PharmaForm(现在的Formex),ExxPharma Therapeu-tics,Rottendorf和Foster Delivery Science 是早期提供外包服务的其中几家公司，目前全世界已经增加到40多家。除了德克萨斯大学之外，早期的一些研究起始于密西西比大学和麻省理工学院，后续还有如下一些机构：St.Johns,New Jersey Institute of Technology,University of Pittsburgh,Instituto de Capacitación del Plástico y del Caucho(ICIPC),NOLL GmbH,Halle PlasticGmbH及其他。

大多数的热熔挤出应用侧重于难溶药品的口服给药，目前已经有些热熔挤出产品已经投放市场，改变了给药形式。最著名的是NuvaRing(Merck-Schering Plough)，采用一种共挤出工艺将原料药植入乙烯-醋酸乙烯（EVA）核心矩阵内（19）。另一种热熔挤出成型系统是遏制阿片类药物滥用的口服片剂（20）。目前开发方面的投入针对透皮贴、可溶性膜、发泡和挤出工艺所生产的共挤出产品。这些产品体现了热熔挤出开发的最新进展。表I中为采用双螺杆挤出工艺生产的商业化产品清单。未来还会有更多产品。

阿勇12345

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制药人tytytyy

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