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我读PD-1审评报告――信迪利单抗注射液

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药徒
发表于 2019-8-9 08:31:44 | 显示全部楼层 |阅读模式

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我读PD-1审评报告――信迪利单抗注射液
作者:CHer
审评报告链接:https://www.ouryao.com/thread-504444-1-1.html
信达生物信迪利单抗注射液已正式获CDE批准上市。信迪利单抗注射液是信达生物制药(苏州)有限公司申报的重组全人源抗PD-1单克隆抗体注射液(简称IBI308),是目前三款国产PD-1抗体新药之一,用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。
【信迪利单抗】
商品名称:达伯舒 ®
性状:澄明至微乳光,无色至淡黄色液体,无异物
剂型剂量:10ml100mg/
给药周期:200 mg//3
半衰期:19.6天,约是卡瑞利珠4
【适应症】
cHL是淋巴瘤的一种独特类型,为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。目前对于cHL,化疗±放疗是一线治疗标准,而大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)是二线治疗方法,但在国内移植失败后尚无有效的治疗措施,因此在我国对于复发/难治性cHL患者三线及三线以上无标准治疗,存在迫切的临床需求。
【药理机制】
T细胞表面的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合,阻断其与PD-L1和 PD-L2之间的相互作用,阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中,阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。
【有效性】
支持信迪利单抗在三线及三线以上复发或难治cHL适应症的有效性数据主要来自我国的一项在复发或难治cHL患者中开展的开放、单臂、多中心II期研究(ORIENT-1),旨在评估信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中的安全性和有效性。符合FAS 集定义的共75 例。FAS人群中,受试者既往接受中位化疗方案个数为3个(范围:2~8),既往化疗方案个数≥3个的占56.0%,21.3%接受过自体移植,54.7%接受过放疗,6.7%接受过Brentuximab vedotin治疗。中位年龄为33.3岁(范围:18.1~68.6岁),男性占58.3%。
本研究的主要研究终点为客观缓解率(ORR),定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率,由独立影像评估委员会(IRRC)评价根据统一的Lugano 2014 PET-CT标准和以及方案定义的IWG 2007标准进行评价。次要有效性终点包括至缓解出现时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)。
表1:基于IRC评估和研究者评估的主要有效性结果
疗效评价标准
       IRC评估 _(N=75)
研究者评估(N=75)
IWG 2007
  
ORR
  
  
64 (85.3%)
  
  
63 (84.0%)
  
  
(95%CI)
  
  
   75.3%,  92.4%
  
  
73.7%, 91.4%
  
  
DCR
  
  
73 (97.3%)
  
  
75 (100.0%)
  
  
(95%CI)
  
  
90.7%, 99.7%
  
  
95.2%, 100.0%
  
  
CR
  
  
21 (28.0%)
  
  
16 (21.3%)
  
  
PR
  
  
43 (57.3%)
  
  
47 (62.7%)
  
  
SD
  
  
9 (12.0%)
  
  
12 (16.0%)
  
PD
2 (2.7%)
0
Lugano 2014
  
PET-CT标准
ORR
59 (78.7%)
61 (81.3%)
  
(95%CI)
  
  
67.7%, 87.3%
  
  
70.7%, 89.4%
  
  
DCR
  
  
71 (94.7%)
  
  
73 (97.3%)
  
  
(95%CI)
  
  
86.9%, 98.5%
  
  
90.7%, 99.7%
  
  
CR
  
  
21 (28.0%)
  
  
23 (30.7%)
  
  
PR
  
  
38 (50.7%)
  
  
38 (50.7%)
  
  
SD
  
  
12 (16.0%)
  
  
12 (16.0%)
  
  
PD
  
  
2 (2.7%)
  
  
2 (2.7%)
  
不能评价
2 (2.7%)
本品的有效性数据方面,按照 Lugano2014标准评价的ORR的绝对值略低于按照IWG2007标准评价的ORR值,但是仍然明显高于历史对照,并且对于复发/难治的cHL患者,无论受试者的既往治疗方式、疾病状态等,均可从本品获益。
【不良反应】                                                   
不良反应发生率99%,严重不良反应发生率21.9%
表2.信迪利单抗不良反应及发生率
  
  
不良反应症状
发生率
  
类比顺位不良反应(所有级别%)
  
发热
43.8%
上呼吸道感染
14.6%
皮疹
14.6%
甲状腺功能减退症
20.8%
  
免疫相关性不良反应
  
免疫相关性肺炎
6.9%(37例)
结肠炎
0.2%
肝炎
3.5%
肾炎
0.4%
甲减
8.5%
甲亢
4.3%
其他甲状腺疾病
2.0%
垂体炎
0.4%
肾上腺功能不全
0.2%
高血糖症及I型糖尿病
2.2%
皮肤不良反应
3.5%
胰腺炎
3.1%
血小板减少症
1.5%
心肌炎
0.6%
外周神经毒性
0.6%
重症肌无力
0.2%
关节及肢体疼痛
0.2%
【有条件批准,待研究点】
要求申办方按照Lugano2014 标准对 ORR进行再次评价。按照计划完成后续的确证性研究,即信迪利单抗联合 ICE方案对比安慰剂联合 ICE 方案治疗一线标准化疗失败的经典型霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、对照、III期临床研究(ORIENT-21)(方案编号:CIBI308B301)。
对本品的上市后确证性Ⅲ期研究方案进行进一步完善,设计合理的统计学假设及样本量,建议在观察到 70%PFS 事件时进行中期分析。建议继续进行最佳剂量探索研究。
【市场前景】
目前国内已上市的PD-1产品有5个,其中进口产品2个,国产产品3个。3个国产产品分别是恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、君实生物的特瑞普利单抗。目前上市的五款PD-1单抗只覆盖了三种适应症,分别是非小细胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤。信达生物注射用信迪利单抗的适应症是霍奇金淋巴瘤,这一适应症与恒瑞医药卡瑞利珠单抗相同。未来这两种产品一定会展开激烈的竞争。由于信迪利单抗较卡瑞利珠单抗先行进入市场,且卡瑞利珠单抗在人体试验中较同类药物出现了明显的皮肤血管增生反应,其作用机理也尚不清楚,因此目前信达生物注射用信迪利单抗在治疗霍奇金淋巴瘤PD-1市场上占据优势。但信迪利单抗的严重不良反应发生率要高于卡瑞利珠单抗近2倍左右,且外周神经性毒性是后者没有的不良反应,大规模使用,此风险不能排除,心肌炎副作用后果较严重,未来值得重点关注。另外,CDE要求再次评价信迪利单抗ORR数据,这种情况并不多见,由于不同的评价方式会让数据结果偏移,因此目前的ORR数据可能仅供参考。

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