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[血液制品] 血液制品基础知识(一)人血白蛋白

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药徒
发表于 2019-10-9 11:35:48 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 老鸟 于 2019-10-9 11:38 编辑

背景故事                                                                                                                                                                                                            你绝对想不到 |人血白蛋白的诞生完全是一个“政治任务”。                                                                        
在第二次世界大战期间,生灵遭到涂炭,对安全稳定的血浆替代品的需求急剧增加。
此时,哈佛大学医学院的Cohn教授与同事发明了低温乙醇分离法来纯化白蛋白,该方法作为血液制品生产经典工艺沿用至今。

然而,故事远远没有看上去那么简单……
    1940年美国输血委员会批准白蛋白可作为血浆替代物用于临床。不过,在1940年由于原料来源以及产量的考虑,不是生产的人血白蛋白,而是牛血白蛋白!牛血白蛋白输入人体后可想而知会发生什么情况,当时至少有两人死于急性肾衰。
可惜的是开始的时候人们以为是由于白蛋白不够纯,有杂质的原因,于是忙于改进方法,达到了纯品中球蛋白仅占0.008%的程度,可是疗效仍然未出现,突然有一天,有人不经意的问了一句:是不是因为物种不对啊?直到这时医学家们才想到是物种的问题,并立即转向为人血白蛋白的提取和应用。

    人血白蛋白的纯化提取工作开始于1941年,血液原料来自于美国红十字会。当年的美国军医I.S. Ravdin将当时能得到的全部人血白蛋白用于1941年12月7日珍珠港轰炸中受伤的7个严重烧伤与休克的士兵,士兵均存活!随后该疗法被迅速推广。之后美国7个商业试验室参与纯化白蛋白的工作,总计利用了2百万单位的人血生产了近600,000 12.5-g单位的人血白蛋白。在唯一的临床观察研究中,185例志愿者没有发现任何不良反应。人血白蛋白全拜二次世界大战荼毒生灵之赐来到人间,而且临床应用前几乎没有进行相关的病例对照研究,完全是战争的原因让这个药物自己证明了自己。

国际使用指南
    虽然白蛋白在临床上应用已经超过了大半个世纪,但是人们对于这个来自于人体生理物质,副作用小的血液制品,从临床手术后必备的抢救药上升到包治百病的“万能药”还是引起了全球临床医师的关注和思考。关于何时用人血白蛋白,目前国际上一般认为,若血清白蛋白<20~25g/L,即提示白蛋白水平已不能完成日常的物质代谢交换功能,需要补充外援白蛋白。此外当严重肝功能障碍内源性白蛋白合成不足,以及严重肾脏疾病大量蛋白(含白蛋白)丢失时,临床因考虑输注白蛋白。在某些急速大量失血(>40%血容量)病例,由于肝脏来不及合成足量的白蛋白以补充丢失,也可酌情考虑补充白蛋白。美国医院联合会人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南也详细列明了该类品种的使用范围,并指出其不合理的应用范畴,对产品的应用起到了规范的作用。

中国现状
    我国从上世纪七八十年代开始生产人血白蛋白,由于技术等方面的原因,当时以进口为主,后为防止艾滋病传人,国内开始限制进口人血白蛋白等血液制品。为满足临床需求,国内开始大规模引进国外技术、资金和设备兴建血液制品企业,于是北京天坛生物、上海生物等多家企业逐渐成长为行业的翘楚。虽然人血白蛋白使用范围较广,但在早期临床使用过程较为正常的情况下,供需市场还能基本保持平衡。但是到2003年“非典”及后来的“禽流感”的爆发,导致临床的白蛋白需求急剧增加,市场出现了供不应求的状况。国内统计数据显示,多年来人血白蛋白销售排名前三甲,且年增长迅速。目前国内厂家产量不断提高,但是需求也逐年增加。

为什么实行批签发制度
    WHO在1992年的技术系列报告中就明确要求“国家质控当局对生物制品批记录摘要的严格审查是生物制品质量控制最重要的部分”,因此其生产国和使用国都应执行生物制品的国家批签发制度。1999年WHO明确了疫苗和生物制品的国家批签发制度。2001年我国开始实施生物制品国家批签发制度,人血白蛋白成为了实施该制度的第一批产品。到目前为止,该制度实施了多年,为市场签发了数量众多的合格质优的产品。

工艺发展
    自从COHN等发表低温乙醇法以来,该方法及其改进工艺即成为生产商业规模人血白蛋白的主要工艺。冷冻乙醇法的主要原理是利用了血浆蛋白溶解度的不同,在血浆所含的主要蛋白中,人血白蛋白的溶解度最高而等电点最低,因此在整个过程中最后一个被沉淀出来。COHN及其团队共发表了10种蛋白分馏方法,从历史上来讲,欧美厂商使用的人血白蛋白生产工艺大多为COHN的第6法。COHN法的一个主要变种是由KISTLER和NITSC-HMANN在1962年公开的,此法简化了低温乙醇分馏程序,如仅用滴定法降低pH并混合分馏中间体(如组分IV=IV-1+IV-4),并将人血白蛋白产量最大化,且降低乙醇用量。
    随着近年来生物制药工艺及设备的快速发展,在血液制品的生产工艺中越来越多的应用到层析法。虽然目前层析法只是作为低温乙醇分馏工艺的一个补充,但其发展已很成熟,可代替整套分馏工艺,可以预见未来生产工艺的主流会是层析法。联邦血清实验室即在CURLING等创始的方法基础上开发了一套层析法工艺,该套工艺中包含1个阴离子交换层析步骤、1个阳离子交换层析步骤、1次超滤和1个凝胶过滤步骤。采用一整套多循环层析法方案对批量为5000kg的血浆进行处理,包括24个离子交换循环和30个凝胶过滤循环,在自动化的辅助下进行复杂的多层析柱循环,将直列式缓冲液稀释系统和自动化色谱仪联合应用,并在封闭系统中进行洗脱,得到的产品经巴斯德法处理后,纯度很高,且聚体含量很低。

血液制品为什么只有人血白蛋白允许进口?
    2004年6月4日,中国国家食品药品监督管理局审议通过颁布了《生物制品批签发管理办法》;2007年11月15日,中国国家食品药品监督管理局为切实保障生物制品质量安全,根据“管理办法”的有关规定,进一步加强生物制品批签发管理工作。目前我国市场上销售的血液制品主要为人血白蛋白、人免疫球蛋白(肌注)、静注人免疫球蛋白(pH4)、破伤风人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白、人纤维蛋白原、人凝血酶原复合物、人凝血因子Ⅷ等9种血液制品(包括其冻干剂型),但鉴于1983年首次发现大陆中国公民受到HIV感染,1984年9月由卫生部、经贸部和海关总署联合下发《关于限制进口血液制品防止AIDS病传入我国的联合通知》,除此之外还有《卫生部关于禁止进口Ⅷ因子制剂等血液制品的通告》、《卫生部关于禁止Ⅷ因子制剂等血液制品的补充通知》,由于这些政策法规的限制,我国的血液制品进口仅限于人血白蛋白。人血白蛋白常用于失血、创伤及烧伤、肝硬化后引起的休克、脑水肿、腹水及防治低蛋白血症的治疗。近年来,随着临床用量的增加,血液原料短缺,导致人血白蛋白供不应求,因此需大量进口。

资料来源于网上。
关于人血白蛋白还有什么问题,欢迎大家留言。
整理过程即是一个学习过程,等待你的留言。









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药徒
发表于 2019-10-9 12:22:35 | 显示全部楼层
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药徒
发表于 2019-10-9 14:58:09 | 显示全部楼层
挺好,喜欢这种学习知识的方式
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发表于 2019-10-9 15:18:45 | 显示全部楼层
感谢分享,先回复一下
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发表于 2019-10-9 15:52:26 | 显示全部楼层
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点评

老鸟  讨论啥  详情 回复 发表于 2019-10-10 08:07
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药徒
发表于 2019-10-10 07:52:19 | 显示全部楼层
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药徒
 楼主| 发表于 2019-10-10 08:07:50 来自手机 | 显示全部楼层
2823682287 发表于 2019-10-09 15:52
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