欢迎您注册蒲公英
您需要 登录 才可以下载或查看，没有帐号？立即注册
x
本帖最后由 先亮 于 2019-10-31 11:21 编辑
盐酸雷尼替丁胶囊NDMA限度计算
Statement alerting patients and health care professionals of NDMA found in samples of ranitidine
FDA警示在雷尼替丁样品中检出NDMA
For Immediate Release:
September 13, 2019
Statement From:
Director - Center for Drug Evaluation and Research
Janet Woodcock M.D.
The U.S. Food and Drug Administration has learned that some ranitidine medicines, including some products commonly known as the brand-name drug Zantac, contain a nitrosamine impurity called N-nitrosodimethylamine (NDMA) at low levels. NDMA is classified as a probable human carcinogen (a substance that could cause cancer) based on results from laboratory tests. NDMA is a known environmental contaminant and found in water and foods, including meats, dairy products, and vegetables.
FDA发现有些雷尼替尼药品（包括通常称为善胃得的一些药品）中含有低水平亚硝胺杂质NDMA。根据实验室检测结果，NDMA为人体可能致癌物质。NDMA为已知环境污染物，在水中和食品包括肉类、奶制品和植物中均有发现过。
但是，至今美国FDA也没有确定雷尼替丁药品中NDMA的限度标准。之前，缬沙坦中也发现了该杂质，确定限度标准为0.3PPM，但是这个标准是基于缬沙坦使用方法及用量制订的，那么雷尼替丁中的限度该是多少呢？我们暂以盐酸雷尼替丁原料以及盐酸雷尼替丁胶囊（0.15mg规格）为例进行计算，以供非专业人士参考（超级专业人士别喷），计算说明及方法如下：
按ICH-M7: Note 4Exampleof linear extrapolation from the TD50
It is possibleto calculate a compound-specific acceptable intake based on rodentcarcinogenicity potency data such as TD50values (doses giving a 50% tumorincidence equivalent to a cancer risk probability level of 1:2). Linearextrapolation to a probability of 1 in 100,000 (i.e., the accepted life timerisk level used) is achieved by simply dividing the TD50 by 50,000. Thisprocedure is similar to that employed for derivation of the TTC.
译文：可以根据啮齿动物致癌效应数据，例如TD50值（导致50%肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1：2）计算化合物的可接受摄入值。线性外推至可能性为十万分之一（即，所用的已接受的生命周期风险水平），简单采用TD50值除以五万（50,000）。该方法类似于TTC计算方法。
在TOXNET数据库查得致癌相关数据
https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/chempages/N-NITROSODIMETHYLAMINE.html
大鼠和小鼠数据分别为0.0959mg/kg/day和0.189mg/kg/day，按上述计算：
大鼠数据外推：0.0959mg/kg÷50,000×50kg体重=0.001918μg/kg×50kg体重= 0.0959μg/人/天。
盐酸雷尼替丁胶囊（规格150g，以雷尼替丁计）用法用量：口服，成人一次1粒，一日2次。
每日最大给药剂量2粒，每粒含盐酸雷尼替丁150mg*350.87/314.87=167.41mg，盐酸雷尼替丁API中允许NDMA含量为：
0.0959 μg÷334.83mg= 0.000286μg/mg =0.286ppm
小鼠数据同理外推得到结果为：
0.189mg/kg÷50,000×50kg÷334.83mg=0.00056μg/mg=0.56ppm
取小不取大，就是取0.286ppm。折算为盐酸雷尼替丁胶囊成品（规格0.15g，以雷尼替丁计），限度为：0.286ppm *167.41mg /198.5mg(一粒胶囊灌装颗粒量为198.5mg)=0.241ppm。
因此，永久性每日服用含NDMA0.0959μg的盐酸雷尼替丁（即含0.241ppm浓度NDMA的盐酸雷尼替丁胶囊2粒）对应理论致癌风险为十万分之一是盐酸雷尼替丁作为药品中的杂质时可接受的摄入值。But,盐酸雷尼替丁胶囊不会是永久性每日服用的哦！盐酸雷尼替丁胶囊说明书中【注意事项】下：“本品连续使用不得超过7天，症状未缓解，请咨询医师或药师。”所以该药品非患者终生服用药物，为短时治疗药物。
继续：
M7中描述：“所建立的患癌风险评估是根据生命周期内暴露情形的。在研发期间和上市期间低于生命周期（LTL）暴露都可能允许摄入更多杂质”，“使用量化患癌风险值（十万分之一），并将其转化为根据风险计算的剂量（TTC值）是一种高度假想的概念，不应作为真实风险的一种实际指标。”“TTC值计算时采用了保守假设，超出TTC值并不一定会伴随患癌风险增加”
“在短期服用时，特定化合物风险分析所获得的可接受服用量（第7.2部分）可以按以下部分所指定的比例进行调整（第7.3.1和7.3.2部分），或限制不超过0.1%，取低者。例如，如果一个特定化合物的可接受服用量为终生暴露期1.5μg/天，在短于终生时长暴露时的限度（表2）可以增加至10μg（>1-10年治疗进长），20μg（>1-12月）或120μg（<1个月）。……”
“如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算，而不是服用药物的总时间长度计算，给药天数与表2中相关时长分类有关。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20μg。”
表2:单个杂质的可接受摄入量
基于以上，我们假设人70年中服用该药品总天数不高于4380天（12个月，够长了吧），按上表，选用“>1-12月治疗进长”，则限度计算为：
原料：0.286ppm*200/15=3.82ppm。
盐酸雷尼替丁胶囊（规格0.15g）：0.241ppm*200/15=3.22ppm。
扩展：
据世界卫生组织(WHO)下属国际癌症研究机构(IARC)列出的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物，即对动物致癌的证据充分，对人类致癌的证据不足，被认为可能对人致癌。
IARC将致癌物质分为四类。1类：对人类致癌；2类：可能对人类致癌；3类：不明确是否能对人类致癌；4类：不太可能对人类致癌[1]。其中第2类又细分2A和2B，2A为很可能对人类致癌 （probably）；2B可能对人类致癌 （possibly）。香烟、酒类饮料、中式咸鱼等被列入1类，更多生活中的常见物品被列入2类，即可能对人类致癌物，包括咖啡、咸菜、银杏提取物，芦荟提取物（化妆品）、手机的无线电波等，甚至理发师、消防员、干洗业、油炸食品厨师也被归为其中。（更新：2016年6月， IARC宣布将咖啡移出2B类致癌物名单，归为3类。）2015年，IARC将培根、火腿、香肠等加工肉制品列为1类致癌物，将牛肉、羊肉、猪肉等红肉列为2A类致癌物。可见，WHO对致癌物的分类有多么严格！在中国，咸鱼、咸肉、腌制风干多年的火腿、松花蛋、咸菜……都是美食。药品，生病后才会吃一点点，PPM级含量的NDMA对人的损害远低于很多食品。
所以，上述计算出的结果，已经是非常严格、常严格、严格、格……！
补充内容 (2019-10-31 14:19):
上述描述中，举例的产品规格有误，应是：盐酸雷尼替丁胶囊（0.15g，以雷尼替丁计） | 
|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英
( 京ICP备14042168号-1 ) 增值电信业务经营许可证编号：京B2-20243455 互联网药品信息服务资格证书编号：(京)-非经营性-2024-0033
发表于 2019-10-31 11:16:02
置顶卡
变色卡
楼主