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[参比制剂] 多晶型的筛选

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药徒
发表于 5 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式
晶型及结晶方法:对于多晶型筛选,了解每个化合物的特定结晶性质是筛选的第一步。建立在初步结晶性质的了解上,我们会进一步设计相应的实验方案,包括改变相关参数如溶剂、温度、湿度(水活性)等,系统性地采用最高变量的筛选方法,以确保最大概率地找到所有的固态形式。        
筛选服务的主要方面包括:        
◆筛选新化学物所有可能的固态形式        
◆确定药物开发最适合的固态形式        
◆结晶工艺开发        
◆稳定晶型产品的生产方案        
晶型筛选时,除了常见的结晶方法,我们还会根据所研发化合物的特性,有针对性地选用其他的筛选方法,比如:        
◆干燥和滴溶剂研磨法        
◆喷雾干燥和冷冻干燥        
◆冻干        
◆从熔融物结晶        
◆压缩        
◆超声        
◆超临界抗溶剂(SAS)        
相关阅读:Allesø M, Tian F, Cornett C, Rantanen J,  Journal of Pharmaceutical Sciences 2010, 99, 3711-8.        


水合物/溶剂合物                
至少有1/3的药物化合物能够形成水合物 {Morris, 1999 #800}。                
水合物/溶剂合物的重要性不仅在于其可能带来的各种性质差异(如下),水合物/溶剂合物也是整体知识产权战略的一部分。因此,在药物开发过程的早期阶段筛选可能形成的水合物/溶剂合物形式非常重要。                
我们有着对水合物/溶剂合物的深入了解 - 水合物的结晶、分类,及水合物多晶型(polymorphic hydrate),可以帮助您有效地寻找到可能出现的溶剂合物。
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无水合物-溶剂合物转变可能带来的固态性质改变:
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一般药品从生产出厂到药房库藏出售,要求保持至少2年的稳定不变期,这期间如果储存的条件比如湿度,温度过高,可能会导致药品的晶型改变。这其中研究最多的亚稳态晶型之一就是水分子进入药物晶型的内部结构,与原晶型分子形成氢键链接,从而形成新的晶型:水合物。关于水合物的研究,最典型的案例有1993年的卡马西平 (carbamazepine) 事件。因为储存时受潮,卡马西平药片中的无水化合物变为水合物 (如上图所示),从而导致卡马西平的药效大幅降低。最终该药不得不全部从市场撤出。                                        
相关阅读:Tian F, Zeitler JA, Strachan CJ, Savllle D, Gordon KC, Rades T,  Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2006, 40:271-280。                                        


水合物的分类:                                           Isolated-site hydrats                                               
定义: water molecules are isolated, in another word, not in contact with one another.                                                
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特性: Removal of water from isolated site hydrates typically requires a certain higher energy than those channel hydrates. But once the dehydration starts, the majority of water will be escaped promptly。                                                        
分析测量: when analyzed by thermal methods, the dehydration of isolated site hydrates exhibits sharp dehydration endotherms (indicated by sharp endothermic peaks in differential scanning calorimetry (DSC)), and narrow weight loss ranges (observed with thermogravimetric analysis (TGA)). Also, in infrared spectroscopy, these crystalline water molecules show sharp OH bands。                                                        
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Channel hydrates                                                                        
定义: the crystalline water form channel-like chains along a given crystal axis.                                                                        
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特性: The water molecules in this class form hydrogen bonds with the adjacent water molecules. The existence of water channel facilitates the water elimination from the hydrate crystals. Once the surface crystalline water is removed, the inside water will start escaping one by one through the water channel, which results in a relatively low thermal stability of the channel hydrates.                                                                                        

分析测量: These hydrates usually have lower onset dehydration temperature than the isolated site hydrates. Also, the dehydration peaks in DSC is rather broad, and TGA weight loss range is rather wide too. Although they also have sharp OH bands in infrared spectra, these bands are orientated at a relatively low frequency indicating a lower bonding energy.
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Ion-associated hydrates                                                                                                
定义: contain ion-coordinated water
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特性和分析: high dehydration temperatures are characteristic for this class because of the strong bond strength of this class.                                                                                                        

                                                                                                               
c. 多晶型水合物                                                                                                                
定义: two or more hydrates having the same chemical composition and same molar ratio of water in the crystalline lattice, differing only in their crystal packing arrangements.                                                                                                                 
如下图,两种NF的一水化合物,同样的化学组成 (上图),但不同的结构(下图)。
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然同样为NF一水合物,其物理化学性质并不一样,比如NF一水合物在水中(23 oC)的溶解度分别为: 131 ± 12 μg/ml 和 110 ± 4 μg/ml.                                                                                                                         

不仅仅是溶解度,类似于水合物和无水合物,同一水合物不同晶型之间的其他物化性质也通常会有差异。正是这些性质的不同,水合物多晶型的结晶和筛选也是不容忽视的。                                                                                                                         
相关阅读: Tian F and Rantanen J, Food Biophysics 2011, 6, 250–258


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药徒
发表于 4 天前 | 显示全部楼层
药物临床前晶型开发、在线监测及剂型创新 ,深圳市新阳唯康科技有限公司,请联系13632537956 丁经理
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药徒
 楼主| 发表于 5 天前 | 显示全部楼层
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山顶洞人  你可以去商业合作版发一个  详情 回复 发表于 4 天前
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药生
发表于 5 天前 | 显示全部楼层
学习一下晶型研究
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药士
发表于 4 天前 | 显示全部楼层
大道至简12345 发表于 2019-11-7 17:54
深圳市新阳唯康科技有限公司是一家专注于药物临床前晶型开发、在线监测及剂型创新的国家高新技术企业。公司 ...

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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
山顶洞人 发表于 2019-11-8 09:57
你可以去商业合作版发一个

好的,谢谢,
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药徒
 楼主| 发表于 4 天前 | 显示全部楼层
xqliu 发表于 2019-11-8 10:16
药物临床前晶型开发、在线监测及剂型创新 ,深圳市新阳唯康科技有限公司,请联系13632537956 丁经理

谢谢您的支持
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