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本帖最后由 atom12 于 2020-4-9 18:49 编辑
GCLE，化学名7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，工业用来制备头孢克肟、头孢丙烯等产品，现在世界年产量约2000吨[1]。此产品无论技术和商战都称得上非常精彩，本文对这两方面做简要介绍，详细的合成方法和机理可参见文献[2]。
GCLE为日本大冢化学开发，90年代投产。我国从2003年左右开始引进日本和韩国等工艺开始生产，首先实现工业化的是菏泽睿鹰，到2007年已经有6家生产，并还有几家公司在建设和试生产[3]。 按照一般情况，一旦中国公司掌握了国外工艺，很快会多家企业投产使得产能大过剩，经过激烈价格战以后，最终产能集中到国内少数一家或几家企业[4]。但大冢化学在此情况下仍然在印度建厂, 2009年开始向中国供货。国内企业受此影响只剩石药信汇和宁波人健生产[5]。 然而，最后的决战还没有开始。随后印度又有一家公司Vrichow 加入，这家公司十几年就在磺胺甲恶唑把中国公司打得惨败，迫使得中国政府对其收高额的反倾销税。Virchow和大塚为了占领市场扩大产能竞相压价[6]，结果中国的市场基本失陷，石药信汇再次转手[7], 宁波人健则另寻捷径提起反倾销诉讼。
GCLE合成从青霉素工业钾盐起始，经过酯化、氧化得到第一步中间体青霉素亚砜酯（GEO），这两步看似简单，收率也很高，然而其它国外的公司仿制的技术，成本却和大冢有明显差距。 从青霉素转化为头孢，需要在保持青霉素四元内酰胺环不破坏的情况下，将五元环打开改造。这看起来似乎是不可能完成的任务，众所周知青霉素对酸和碱都非常不稳定。1963年，礼来公司的Morin和Jackson发现青霉素亚砜酯在甲苯中醋酐存在下回流可以转化为头孢，这是第一次青霉素和头孢化学上实现关联。最初他们期待亚砜发生pummer反应，但是发现原料完全没有变化。扩环的反应机理他们推测通过2,3-σ重排生成次磺酸中间体1，这后来被实验证实。
第二个中间体含有硫代磺酸酯基团(thiosulfonate)。这个基团首先首先由DHR Barton引入青霉素扩环反应中。他们使用苯亚磺酸在碱存在下直接和3反应，但是发生了双键异构化(migration to conjugation)。随后Woodward研究所用苯亚磺酸酮和4反应，避免了双键异构化。大冢化学做了深入研究，报道了几种更好的办法。其中一个很巧妙办法直接用苯亚磺酸和3反应得到4,。他们发现，此反应是一个平衡，在通常条件下，平衡主要偏向左边。但在某种条件下，可以平衡完全移向右边。此方法很可能是大冢和生产采取的方法。
下一步氯气氯化也是很有意思的反应，初看似乎是自由基机理，实际反应是通过一个ene类型的反应的进行，氯气作为enophile组分。如果使用常见的自由基试剂如NBS进行烯丙位修饰, 双键异构化会严重干扰反应。最后一步关环，在碱作用下形成离域碳负离子进攻硫，离去基团为苯亚磺酸离子。
我国企业的生产路线，主要原料和辅料应该基本和大冢一样，所差距的只是细节，正如其他产品国内各个企业之间的差距一样。一方面，有可能是某一步中间体的技术引进不到位收率不够。另一方面，即使收率完全一样，原材料成本也可能有明显区别。另外值得注意是的, 生产GCLE的主要原料，对甲氧基苯甲醇（大茴香醇），国内也长期依赖进口。
注释和参考：(参考文献原文在附件pdf) [1] 中国医药报2017年5月：进口中间体扰动我国原料药产业格局 [2] Chapter 2 β-lactams.in Selected Syntheses inIndustry. to be released [3] 医药化工 2007 GCLE尚有较大发展空间 [4] 原料药中间体的市场战争 [5] 商务部公告2018年第90号 关于对原产于印度的进口7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯进行反倾销立案调查的公告2018-11-26
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发表于 2020-4-9 18:40:19
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受教了，国人当努力