从辉瑞子公司频被FDA警告看全生命周期合规的重要性

nicolechan

2020年3月25日，美国FDA向辉瑞印度子公司Pfizer Healthcare India（即Hospira Healthcare India）发出警告信，原因是无菌注射剂的无菌生产、检测以及数据完整性方面的严重质量缺陷。笔者发现，该公司早在2019年3月4日就因类似问题受到过FDA警告，让人不禁要问，辉瑞这家印度子公司到底怎么了？自2010年至截稿时间，辉瑞共接受FDA CDER对其药品质量保证体系进行的现场检查共106次，其中零缺陷（NAI）36次，自愿整改（VAI）59次，强制整改（OAI）11次，强制整改的比例约为10.4%，和10年间FDA CDER对我国药企现场检查中OAI的比例相似，见图1，似与辉瑞这样的国际制药巨头身份不符。
图1. 2010年至今，中国药企和辉瑞接受CDER检查结果汇总


1次OAI中（见表1），有1次是2011年的Pfizer Pharmaceuticals，经整改在随后2013、2015、2016、2018和2019年的连续5次现场检查都以VAI结果通过；另10次分别是辉瑞在美国的子公司Meridian Medical Technologies（6次）和在印度的子公司Pfizer Healthcare India（4次）。经调查发现，这两家公司都是辉瑞并购的子公司。
表1. 11次OAI结果所涉及的辉瑞企业统计


Meridian Medical Technologies于2009年被辉瑞收购，负责生产急救药EpiPen（肾上腺素自动注射产品），于2017年9月收到FDA警告信，称该公司制造环节存在严重的违规情况，未能够彻底调查产品及成分与规定标准不符或差异情况；未建立充分书面规程，描述如何处理所有关于药品的书面和口头投诉并遵守；企业重复违规（2013年、2014年FDA频繁检查该企业结果都是OAI）证明企业对其产品的生产和监控不充分。Hospira于2015年被辉瑞收购，其印度子公司改名为Pfizer Healthcare India，在印度有3家工厂，分别位于Aurangabad，Sriperumbudur和Visakhapatnam。其中，Aurangabad工厂最近一次检查是在2018年8月以VAI结果通过。Sriperumbudur工厂在2012、2013和2018年连续三次被警告，当前可能处于关闭状态。Visakhapatnam工厂近年接受过多次FDA检查，在2014年、2015年、2017年和2018年连续5次都以VAI结果通过，但2019年为OAI，并同时上了警告信。这次检查中，FDA检查员发现Visakhapatnam工厂未充分调查无菌检测不合格的根本原因，也没有有效实施CAPA来解决无菌检测缺陷，例如，虽然调查了批次某药品注射剂无菌检查失败原因（此批被拒），认为最可能是因为“缺乏某药品完整性测试”，同时还指出了可能的微生物污染来源。但是，Visakhapatnam工厂未做调整，CAPA实施的及时性不足。此外，Visakhapatnam工厂也没有充分调查微生物实验室条件和操作中的严重缺陷。FDA在警告信中强调已知Visakhapatnam工厂将于2020年7月启用自动化完整性测试，还聘请了一名顾问来审核操作并协助满足FDA的要求。但FDA强调应该尽快提供以下内容：1. 对整个系统（包括超限结果、偏差调查、投诉和故障等）进行全面评估。提供修复此系统的详细操作计划。行动计划应包括但不限于调查能力、范围确定、根本原因评估、CAPA有效性、质量保证监督和书面程序方面的重大改进。说明将如何确保调查的所有阶段都得到适当的执行。
2. 为CAPA计划制定评估和补救计划。提供一份报告，评估是否有效地进行根本原因分析，确保CAPA的有效性，定期审查调查趋势，在需要时对CAPA计划进行改进，确保适当的质量保证决策权，并得到执行管理层的充分支持。
3. 对生产过程和检测过程中使用的文件系统进行全面评估，以确定文件实践不足之处，确保整个经营过程中保留可追溯的、清晰的、完整的、原始的、准确的、同期的记录。
4. 对实验室操作、程序、方法、设备、文件、分析能力和资源进行全面、独立的评估。除印度工厂外，位于美国的Mcpherson的Hospira Inc，自2015年被辉瑞并购后，在2016和2018年两次现场检查中结果也都是OAI，被FDA警告。

科志康专家观点：
从辉瑞子公司案例可以看出，现场检查时发现生产和实验室检测过程中存在系统性问题后，想要快速完成整改的难度相当大，即使有辉瑞这样的制药巨头作为依托，辉瑞子公司的整改之路也并不顺利。然而，笔者发现，辉瑞在新加坡、加拿大、爱尔兰、比利时、意大利和德国等地的企业又表现良好。从源头着手，事半功倍；道理易懂，但做到难。很多企业往往习惯于亡羊补牢，在事发之后才采取措施。现代化企业，牵一发而动全身，企业质量体系整改并不像扎紧羊圈栅栏那么简单，更何况丢羊之后才行动，就已经失了先机损失了羊。笔者对辉瑞近10年迎检情况进行深度分析后发现，这些频繁的警告多发生在并购的子公司。在并购时，药企通常会对被并购企业的产品、财务进行全面尽调和评估，但对药品合规生产能力的评估可能未加以足够重视，结果将被并购企业在研发和生产上的缺陷一起并入。史上最贵药物之一 ，制药巨头诺华的Zolgensma，也是并购过来的项目（来自其收购的美国企业AveXis），在获批上市仅两个月后，就因质量合规问题被FDA警告。在全生命周期监管下，药企应将全生命周期合规性作为公司经营战略，除了研发和生产环节外，还应在项目立项、引进和并购时建立法规战略，识别法规风险，降低项目运营的不确定性。笔者建议，在并购项目和企业时，可以将研发和生产的合规性作为评估指标之一，同时在并购之后，持续关注药品的合规生产状况。

syhorchid

谢谢分享

胜利者

学习

xqliu

谢谢提供分享

小金库

感谢分享，努力学习