【金佰利杯】 药品无菌保证-40年前的故事

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【金佰利杯】 药品无菌保证-40年前的故事

四十年前，那时《中华人民共和国药品管理法》还没颁布（1984年9月20日第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议通过，自1985年7月1日起施行），制药行业还在执行《中华人民共和国药典》（80版），药典附录还未对灭菌 法作出解释；GMP是何物制药同仁们还不清楚，那时的药品生产如何做无菌保证？历史翻回到四十年前，四十年前的灭菌设备或许能勾起的兴趣。由于当时没留下照片，摘自1983年出版的制剂学插图分享给读者。

看下面图上世纪八十年代的用于大容量注射剂无菌保证的设备：

                              

这样的设备你见过没有？但我就操作过。

你可以放开了想，那是一个什么样的情景？无菌产品如何进柜？灭菌使用什么介子？操作是否有规程指导？过程如何监控？怎样出柜？怎样操作？有危险没有？-------还是让我告诉你吧。

我从事产品灌封后无菌保证操作，还是我所在的厂大输液车间灭菌柜发生了爆炸事故。事情是这样的，车间在生产5%葡萄糖注射液过程中，由灯检操作人员急于灯检结束下班，催促灭菌操作人员开门出柜，无菌保证灭菌操作人员操作不当，开门过早，造成灭菌柜爆炸，，灭菌车，出柜后弹射10余米撞上灭菌间与灯检间的隔墙又弹回灭菌后室；碎玻璃及玻璃粉末穿过灭菌后室与灯检间的门缝及孔洞强力冲进灯检间，烟尘过后车间一片狼藉，哭声，惊吓呼喊声连天。直接造成一车灭菌产品全部爆炸成玻璃碎片粉末，灭菌操作人员、产品装车人员、及灯检人员等多人被碎玻璃集中紧急送往烧伤科医院。

无菌保证引发了人员伤亡安全事故，恐怖不恐怖？

   事故发生时我还是一个十几岁的愣头青年，记得那年学习不好早早辍学回家，无所事事，父母烦的不行，恰巧我所在生产队附近的一家药厂招工，为了进药厂，父母没少费心思，家请客送礼托关系好不容易被录用了，但没工作可分配，父母一遍利用生产队收工往把管生产的厂长家跑了好多次，才被安排到输液车间从事无菌保证的灭菌操作，事后才知道由于发生了安全事故，灭菌操作没人愿意干，这不这好事才落到我的头上。这样多年以后才有机会讲述我从事的无菌保证设备操作故事。

无菌保证灭菌设备全是手动操作的。与现在的设备比较你可看出差距：

小容量注射剂无菌保证的灭菌设备与大容量的灭菌设备差别不大，原理都是一样的，自动化微机控制，具备自动打印功能，电子记录，压力温度自动监控，一般都是水浴式的，关开门，升温降温，等全部程序化、自动化微机化。介子采用纯化水，经换热后进入柜体对无菌产品进行灭菌处理。

实施GMP后的用于小容量注射剂无菌保证的设备：

刚进入车间，车间主任，设备部主任及一名操作工手把手教我一个多星期才让我单独操作。

单独操作前，车间主任反复交代我，尽量开门尽量后延，温度必须降到四十度以下，叮嘱了一遍又一遍------

  当时的无菌保证灭菌器是武汉哪一个医疗设备厂的产品，全部是手动操作，设备上面有一个压力报表，一个温度表，一个排气阀、一个安全阀，温度表的测温探头安装在柜体下部排气口，工业蒸汽从柜子侧壁中间进柜。

   灭菌介子采用工业蒸汽，产品入柜前先把柜室内碎玻璃清扫干净，然后手动封闭后门，为防止漏气，会使用布条，纸等东西贴在密封条上；室内浇一盆自来水也就是饮用水，把装满产品的灭菌车推入柜室内，封闭前门（封开门有一个手动装盘，有时候闭门栓会脱落，就用手工安上），单开进气阀进汽，估计进汽时间到了（大约30-40分钟），温度上升到115℃以上记录灭菌温度，保持30分钟。中间根据温度及供气压力变化随时调整进汽阀门，调节进汽量。为保证，温度表显示温度准确反映柜室内温度，我会时刻那一个贴条或铁棍敲打安装温度探头的排汽管道中间、缓冲阀出口及温度探头位置以保证温度准确。

   30分钟保温时间到了，通常会在延长几分钟以保证灭菌到位，究竟延长几分钟全凭自己把握，也不会记录。程序结束，打开柜顶排汽法排汽，大约10-20分钟，温度表指示70℃以下松动灭菌柜后门（但绝不能打开）一点，以后根据温度变化再松动几次直到，温度表显示50℃以下，打开柜门（注意微开，大约一指以下宽缝隙，闭门栓处于闭锁状态），又过了大约10分钟，打开闭锁栓，拉开柜门（大约三到五指宽缝隙），经过多次开门排汽，泄压，才能把后门正式打开，15到30后方可走动出车。出车后自然晾个15分钟以上方可热水降温，反复几次，直到产品不再烫手为止。

   当时的无菌保证操作，也没有SOP指导，操作记录，只记录第几柜，入柜时间，加热时间，灭菌温度时间、结束时间中间过程，及其他全部不需记录。整个无菌生产过程只见填过配料记录，灭菌柜验证听都没听说过。

     从事好多年无菌保证灭菌操作，我也出过安全事故，不过只有我自己知道，记得又一次后半夜大概12点以后，车间都下班了，最后200多瓶，灭菌时间到了后，我打开排汽法后回住室那东西，回来后大意了，直接松门，闭门栓没开发生了柜室内爆炸，200多瓶全部炸成了碎玻璃。如果当时直接打开柜门，后果不堪设想。

    一晃几十年过去了，我也早已离开了昔日的无菌保证工作，随着祖国制药装备不断提升，中国制药技术突飞猛进，无菌药品生产无菌保证水平不可同日而语，GMP认证从强制到取消，GMP规范已成为行业的准则。质量追溯、数据完整性，各种附录的颁布，无菌制剂生产的无菌保证水平大幅提升，我们无菌药品的生产在GMP状态下，严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性已早不只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

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那时做灭菌柜的热分布试验用的是将特定熔点的化学试剂封在毛细管中放在不同的位置。时代不同了！那时条件差。

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那个时代，爆柜时有发生的，有一段时间不发生，领导都害怕。

我们有一次全出柜后整车爆瓶，还好人员都在控制室（我们当时将温度、压力、蒸汽都集中在一个安全室内，说白了就是被炸怕了）。

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