EMA 发布亚硝胺审查报告

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周四，EMA的人药委员会（CHMP）发表了一项报告，名称“基于EC (No) 726/2004的5(3)条款审查程序，人药亚硝胺杂质的评估报告”。

该报告长达90页，详细阐述了人药委员会对亚硝胺杂质问题目前为止所有的审查结论。

审查程序的背景

2019年9月10日，考虑到在带有四唑环的沙坦中以及其他API/药品（例如某些批次的吡格列酮和雷尼替丁）中发现了N-亚硝胺，根据欧盟法规EC (No) 726/2004的5(3)条款，EMA启动了一项审查程序，要求其人药委员会CHMP进一步调查相关问题：

•第一阶段：对于MAH的考量——考虑含有化学合成API的人药，以确定其是否可能存在亚硝胺杂质；

•第二阶段：就含化学合成API的人药中N-亚硝胺杂质问题，收集所有现有科学知识、及它们对药物安全使用的影响。在此过程中，CHMP可以根据需要，寻求其他专家和利益相关者的支持。此评估应包括：是否需要在下一阶段，将范围扩大至含化学合成API人药以外的产品。

目录

该文件的目录如下：

1.有关程序的信息

2.科学讨论

2.1.介绍

2.2.质量和安全方面

2.2.1.药品中N-亚硝胺存在的根本原因及预防减轻措施

2.2.2.人药中N-亚硝胺的存在和形成

2.2.3. 关于辅料和内包装污染的已确认根源：在药品中形成N-亚硝胺的原因

2.2.4.讨论人药中N-亚硝胺存在的根本原因和减少策略

2.3.考虑开发分析方法，以鉴别和定量原料药和成品中的亚硝胺

2.3.1.分析方法

2.3.2.样品制备程序

2.3.3.分析结果错误的潜在原因

2.3.4.内标物

2.3.5.质谱检测设备的优势

2.3.6. OMCL中当前使用的方法

2.3.7.分析方法的灵敏度

2.3.8.讨论分析方面

2.4.在药物中检测到亚硝胺的情况下，计算暴露患者风险的考虑因素

2.4.1.暴露于N-亚硝胺的背景

2.4.2. N-亚硝胺的致突变性和致癌性

2.4.3. N-亚硝胺对动物的致癌性

2.4.4.利用体外诱变数据对亚硝胺的致癌性进行排名

2.4.5.计算人类过量风险的通用方法

2.4.6.流行病学研究文献综述

2.5.定义N-亚硝胺限度的方法

2.5.1.单个亚硝胺限度：对于多个N-亚硝胺存在情况和生命周期（LTL）方法

2.5.2.无充分物质特征数据的亚硝胺限度

2.5.3.其他风险管理方法

2.5.4.设置限度的不同选项的比较

2.6.考虑进一步研究

2.6.1.考虑进行进一步的非临床/临床研究

2.6.2.考虑进一步的流行病学研究

2.7.与CHMP意见相关的含四唑环的沙坦类药物

3.专家咨询（略）

4.结论

4.1. N-亚硝胺存在的根本原因

4.2. N-亚硝胺的分析方法

4.3.设定人药中N-亚硝胺的限度

4.3.1.存在一种以上的N-亚硝胺

4.3.2. N-亚硝胺的毒理学资料不足

4.3.3.生命周期（LTL）方法

4.4.流行病学研究的注意事项

5.建议

6.参考资料

报告的相关考虑

亚硝胺被归类为可能的人类致癌物（可能导致癌症的物质）。

药物中的亚硝胺限度，是根据国际认可的标准（ICHM7（R1））根据终生暴露量设定的。

患者因药物中的亚硝胺而终生罹患癌症的风险，通常不应超过100,000分之一。

CHMP要求公司采取措施，限制人药中亚硝胺的含量，并确保这些杂质的含量不超过设定的限值。

这些措施将确保不存在亚硝胺，或亚硝胺的含量低于限度，从而保护公众健康。

公司将被要求制定适当的控制策略，以防止或限度这些杂质的存在，并在必要时改善其生产工艺。

公司还必须评估药物中亚硝胺的风险，并在发现风险后进行适当的检验。

此外，一项旨在从沙坦亚硝胺的存在中吸取教训的练习，提出了许多建议，以帮助防止药物中存在杂质。这些建议补充了CHMP的最新要求。

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在起草要求时，EMA与国家主管部门，欧洲药品和EDQM以及国际合作伙伴机构密切合作。包括欧洲委员会在内的欧盟当局将共同努力，确保对药物采取相同的措施，而不论其批准方式如何。

最后，欧盟表示，将继续采取一切必要措施，保护患者并向他们保证其药物质量。

Ref.: [EMA][2020-07-09]EMA finalises opinion on presence ofnitrosamines in medicines

Ref.: [EMA][2020-07-09]Procedure under Article 5(3) ofRegulation EC (No) 726/2004: Nitrosamine impurities in human medicinal products

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