干细胞药物是指按药品路径开发的干细胞产品。一般须经历药物注册申报（即新药临床试验申请，简称IND）和药品上市许可申请（简称NDA）两个承前启后而又紧密关联的阶段。在美国，FDA单独审评审批包括细胞制品在内的生物制剂上市许可申请，特称为BLA。
干细胞产品只有在通过监管部门审批并获得上市许可资质后才能进行商业化生产和上市销售（简称上市获批），因此，只有经获批上市，产品变成药品后，干细胞产品才算得上广大患者可放心使用的“真正”干细胞药物。
干细胞及其体外培养产物作为药品输入或植入人体内的作用机制大体有二。一是利用其分化潜能或体外培养的细胞片（Cell Sheet）等,修复或再生受损的组织乃至器官，避免组织器官功能衰竭。二是干细胞分泌的特定细胞因子调制和改变疾病微环境，使疾病朝向康复方向进展。这两点是干细胞药物用于临床疾病治疗的两大优势。此外，干细胞本身而言是对疾病进行基因治疗的理想载体。
由于干细胞的上述优良特性，在全球范围内，干细胞药物的研发和上市一直备受关注，经常成为媒体和大众眼中的宠儿和热点。由于多类组织的前体细胞或祖细胞，如成角质细胞、成纤维细胞，以及非肥大型软骨细胞具有相当程度的分化和增殖能力，故而广义上也归入干细胞药物研发的目标范畴。
本文拟将最新的全球干细胞药物注册审批和上市状况加以总结，以飨读者。
我国干细胞药物注册审批状况非常遗憾的是，迄今为止我国尚无一款“真正的”干细胞药品获批上市，造成这种现状的原因在下文中会有所涉及。尽管如此，国内在干细胞药物研究这一块一直是一片热土，尤其在国家药监局2018年重新恢复受理干细胞药物注册申报后。
1、注册申报受理情况分析已获受理的国内干细胞药物注册申报品种和适应症情况参见下表1和表2，而注册申报的受理时间统计可参见下图1和图2。
1）品种和适应症情况从下表1可知，我国至今共受理了25个干细胞药物品种的注册申报；品种的组织来源包括围产组织和成体组织，前者计13个，后者计12个。按品种来源和种类统计，累计涉及申报单位25家；因有的单位申报多个品种，有的品种由2家单位共同申报，排除重复统计后实际申报单位有24家。
25个受理品种中，以围产组织来源的脐带间充质干细胞（UCMSC）为最多，达到12个，次多的为成体组织来源的骨髓间充质干细胞（BMSC），4个，两者合计占受理总数的64%；脂肪间充质干细胞（ADSC）和性质不明间充质干细胞（MSC）各2个，其他种类的品种各有1个，包括胎盘间充质干细胞（PDMSC）、肺干细胞（LSC）、牙髓间充质干细胞（DPMSC）、肌母细胞（MB）及性质不明干细胞。
25个受理品种涉及14种以上拟定适应症（参见下表2）。按适应症和品种性质计，涉及申报单位累计28家。按照拟定适应症归类，以申报移植物抗宿主病（GvHD）、膝骨关节炎（KOA）和急性心肌梗塞（AMI）治疗的品种最多，各有3个；其次为申报肝纤维化（LF）治疗的品种，有2个；其他的10种拟定适应症均各涉及1个品种申报，具体情况见下表2。在UCMSC、BMSC和性质不明干细胞类型中，还各有4个、2个和1个品种的申报适应症不明。
在注册受理的14种拟定申报适应症中，涉及UCMSC类型的品种数量最多，共8个，申报适应症包括GvHD和LF（各2个），以及KOA、类风湿性关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）和系统性红斑狼疮（SLE）（各1个）；其次为ADSC、BMSC、性质不明的MSC，各为2个，申报适应症分别为KOA、GvHD和缺血性脑卒中（CIS）、AMI。单一品种中，以MB申报的适应症最多，为3种，包括AMI、Ⅱ型糖尿病（T-2-D）和杜兴氏肌萎缩症（DMD）。除适应症性质不明的外，其他品种适应症均为1种。
2）申报受理时间情况已获受理干细胞药物注册申报的受理时间统计结果参见下图1。
从图中可见，在国家药监局暂停干细胞药物注册申报之前，11个注册年度中共有10个品种获得受理，年均不到1个，涉及申报单位11家。而自2018年干细胞药物注册申报恢复受理后，迄今为止在短短两年半的时间内，共有15个品种获得受理，年均6个；涉及申报单位17家，相当于每家每年有0.35个品种获得受理。若考虑排除掉共同申报同一个品种的情况，这一数字会更高。
而在获得受理的品种类型中，UCMSC可谓一枝独秀，2018年之前和2018年后至今各有6个品种，合计达12个；涉及到的申报单位各有7家和6家（参见上图2）。尤其是2018年后，获得受理的品种达到0.4个/年/家，而背后从事UCMSC药物研究的单位可能会更多。这种现象是我国干细胞药物研究的特色之一，下文中还将会有所涉及。
2、获批临床试验情况分析干细胞药物注册申报的临床试验获批/许可情况参见下图3、图4和表3。
从下图3可见，迄今为止，在国内获得受理的25个干细胞药物申报品种中，共有10个获得临床试验批准或许可，获批率为40%。其中在暂停干细胞药物注册申报之前，10个受理品种中有2个获批临床，获批率仅20%；在2018年注册申报恢复受理后，15个受理品种中有8个获批临床，获批率上升到53.3%。
25个已受理干细胞药物申报品种中，UCMSC有12个。而在在这12个品种中，暂停干细胞药物注册申报之前有6个，注册申报恢复受理后有6个；前者中无一品种获得临床批件，而后者中则有66.7%的品种获得临床批准或默示许可（参见下图4）。这一数字已较所受理的干细胞药物53.3%的面上获批率有所提升。
获批或许可临床的申办单位共有9家，其中暂停干细胞药物注册申报前有2家。医科院基础医学所是我国在干细胞药物研发和注册申报方面的先驱者。在注册申报恢复受理后，国内获批或许可临床的申办单位主要有6家，其中天津昂赛细胞基因为北京汉氏联合生物的子公司，故涉及的研发企业实际为5家。九芝堂美科的产品属于进口药品再注册（参见下表3）。
获批临床试验的适应症包括GvHD（3个品种），KOA（3个品种），以及AMI、DFU、RA和CIS，后者各涉及1个品种；涉及干细胞种类包括UCMSC（4个品种），BMSC（2个品种），ADSC（2个品种），PDMSC（1个品种）和MSC（1个品种）。UCMSC获批的适应症最广，包括GvHD（2个品种）、KOA和RA。赛比曼生物是唯一一个有2个干细胞药物品种（自体、异体ADSC）获批临床试验的申办者。
科志康专家总结总体而言，在2018年我国恢复干细胞药物注册申报受理后，国内干细胞药物的注册申报及临床获批/许可情况有了相当大的进展，也形成了独具中国特色的干细胞药物注册申报品种，如UCMSC和PDMSC，尤其是后者，在全球尚属首创。
但是，从注册申报的干细胞品种类型看，我国干细胞药物的注册研发偏重于各类干性强的细胞，对人体重要组织如皮肤、内皮、软骨等的前体或祖细胞的药物注册研发重视不够，在申报上几乎是空白。回顾全球干细胞药物开发先进国家的发展经历，虽然其各具特色，但在对前体细胞这类广义干细胞作为药物研发对象进行过深入探索这一点上几乎都是一致的 —— 这些研发工作可以帮助企业积累干细胞作为药品研究的经验。
此外，国内干细胞药物注册申报的临床获批率普遍不高。干细胞药物上获批率只有53.3%，即便是在我国具有一定优势的干细胞种类，如UCMSC，临床获批率也只有66.7%。这些数字与CD19类CAR-T品种约60%的获批率大体相当，但远低于科志康统计的CDE总体获批率（具体可参见「最全CAR-T药物上市审批总结」一文）。笔者认为，这可能与干细胞作为药品开发所积累的经验有一定的关系。
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发表于 2020-7-15 15:17:48
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