探讨FDA对药企质量检查的前世今生

nicolechan

文〡科志康

美国FDA的现场检查基于FDA检查员对受检查企业在生产过程中是否遵守cGMP要求，同时检查企业所有申报文件与现场文件记录中的数据是否相符、准确、完整和可靠。FDA重点会对质量保证部、厂房和设备、原材料、生产、包装和实验室等6个职能部门进行全面检查，若发现问题，就会以“483表”的形式要求企业对其问题进行解释；若得不到满意的解释，会对该企业发出警告信。FDA警告信是给全球企业和个人的关于其产品、生产、经营或其他活动违反FD&C Act（《联邦食品、药品和化妆品法案》）的官方公开告知书。

近年来我国制药行业国际化进程不断加快，在FDA申请注册的药品也越来越多，我国制药企业也不断地接受FDA的现场检查，为使制药行业更加清晰了解FDA现场检查的重点及相关数据，笔者翻译整理此文供大家参考。

据了解，自1955年来，FDA一直进行国际检查以支持《联邦食品、药品和化妆品法案》。1976年根据《联邦食品、药品和化妆品法案》医疗器械修正案，FDA将外国医疗器械和诊断制造商也纳入国际检查计划。下面世界地图中紫色区域为最新FDA监管事务办公室（ORA）进行检查的国家和地区。ORA的作用是最大限度提高FDA监管产品的合规性，并将与这些产品相关的风险降至最低。

截至2019年8月，美国市场上72%的原料药（API）生产厂和53%的人类药物成品剂型（FDF）生产厂位于美国以外，见下图。

2012年通过《食品和药品管理局安全与创新法》（FDASIA）之前，法律要求FDA每两年检查一次美国的生产设施，但对外国设施的检查频率没有类似的授权。2012年，FDA修订《联邦食品、药品和化妆品法案》第510(h)节，将生产场地的监督检查频次由原来固定的至少两年一次，调整为基于风险的检查计划制定策略，并将是否存在造成患者伤害最大风险作为检查计划优先考虑因素，将有限的检查资源用于检查风险较大的生产场地，以确保所有生产场地生产的所有药品（包括原研药和仿制药、处方药和非处方药）都能符合CGMP要求并保持同样高的质量标准。

自2015年后，CDER对国外企业进行的检查多于对美国国内企业的检查，见下图。

2005年起，FDA就开始在CGMP例行监督检查中推行基于风险的生产场地选择模型（Site Selection Model，SSM），来对生产场地进行排序并制定检查计划，即场地监督检查清单（Site Surveillance Inspection, SSIL）。

CDER的检查清单显示，截至2016年7月，有965家外国工厂从未接受过FDA的检查，到2019年，FDA检查了其中495家（51%）先前未经检查的工厂，另有359家工厂（37%）被从检查清单中删除，因为它们不再属于FDA检查工作的一部分，原因很多：例如，已经倒闭，不再服务美国市场，或者在FDA注册失败。此外，52家（6%）的工厂拒绝检查；37家（4%）的工厂因无法前往而无法检查（例如，由于旅行警告）；22家（2%）的工厂无药品运输。

SSM是FDA监督检查优先程序的核心，是目前FDA检查国内外生产设施的统一方法，由药品质量办公室（OPQ）下设的监督办公室（OS）负责执行。FDA用该模型，基于风险因子计算其检查清单中每个设施的得分。SSM中的风险因素包括：

固有产品风险：根据剂型、给药途径或是否无菌等特点，不同类型产品具有不同程度的风险。例如，一个生产无菌注射剂的工厂将比生产口服胶囊的工厂有更高的内在产品风险。

设施类型：风险水平可能因设施进行的操作而不同。生产药品的工厂比只包装药品的工厂风险更高。

患者暴露：生产的产品数量和类型越多，患者就越有可能接触该工厂生产的产品。一个生产许多产品的工厂比一个生产很少产品的工厂有更高的暴露系数。

检查历史记录：先前检查时未达到既定质量标准的设施被视为比过去达到标准的设施有更高风险。

上次检查后的时间：随着离设施上一次检查的时间增加，其不符合既定质量标准的风险增加，重新检查的必要性也增加。

危险信号：与具有较少或没有重大危险信号的设施相比，产品召回或制造商或患者报告与设施相关的质量问题会增加风险评分。

FDA将一个设施的得分与检查清单中的其他设施进行比较，并按风险进行排序，不考虑地点。如果考虑设施的3个相对静态因素（固有产品风险、设施类型和患者暴露），从2011年12月至2019年6月间进行的检查，高风险设施的检查间隔时间中位数为2.1年，无论地点，所有高风险设施的检查频率几乎相同，详细见下图。

全球人用药物生产设施的大多数最终检查结果是可接受的（≥90%结果为NAI无需整改或VAI自愿整改），然而，印度设施可接受的检查结果比例低于其他国家和地区，我国检查结果比印度好，但低于欧盟、美国和其他地区。详细数据见下图，截止至2019年8月。

在遵守CGMP方面，国外和国内药品制造商必须满足相同的监管要求。如果工厂在检查时不符合CGMP标准，FDA有一系列的监管工具，可以用来鼓励一家公司修正改善其生产过程，实现合规。这些监管工具包括警告信、进口警告、禁令和没收。如果FDA在后续检查中发现设施仍不符合CGMP标准，则可酌情将问题升级。

自2015年到2019年，从检查结束到发出警告信的中间时间，总体平均改善了44%，从超过11个月到6.5个月。与此同时，警告信的数量从19封增加到98封。

FDA的检查员队伍：

FDA进行国外检查的人员分类如下：

（1）在美国进行国内和国外检查的检查人员；

（2）在美国专门从事国外检查的检查人员；

（3）驻外分部的检查人员。

大多数国外检查是由前两类的检查人员进行。

科志康专家观点：

我国新药研发企业想开拓美国市场这是大势所趋，科志康建议药企加强相关法律法规的了解，充分了解美国的cGMP体系，不断学习国际优秀的药品监管理念，聘请专业的中立的第三方检查机构，同时建议由公司负责人直接授权和与第三方检查机构沟通，不断调整完善自身的cGMP体系建设，将工艺科学、充足的法规培训、生产管理植入到日常生产环节中，确保产品合规生产，提升迎检技能，积极应对FDA现场检查。最后科志康提醒您：药企应从强调准入资格转移到强调质量与效率体系管理，由销售为导向转向高质量、低成本的精细化运营模式。药品研发与产品的全生命周期合规，才是药企生存的法宝。

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