基因疗法的安全性--Strimvelis被怀疑导致一名患者白血病

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文：科志康

基因疗法用于治疗一些难以治疗的遗传疾病，其潜力非常诱人，但现在有一种产品被怀疑会引发严重的安全问题。

（左图是SCID患者-泡泡男孩，因为免疫系统严重受损，必须生活在无菌“泡泡”中；右图是携带正确基因拷贝的载体-来源GSK）

10月30日，Orchard Therapeutics公司表示，其基因疗法Strimvelis被怀疑导致了一名患者的白血病，该疗法于2016年获得EMA批准，用于治疗罕见的遗传性ADA-SCID。ADA-SCID是一种以制造腺苷脱氨酶（ADA）酶的基因突变为标志的疾病，ADA酶对维持正常白细胞至关重要。ADA-SCID患者的免疫系统功能紊乱，如果不进行有效干预，患者寿命不超过两年。

Orchard说：“初步研究结果表明，这一诊断可能与用Strimvelis治疗相关联的插入性事件所致。”目前正在调查是否确实存在因果关系。

自2016年获得欧盟批准后，原开发商葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）仅给16名患者进行了Stimvelis治疗。这名患白血病的患者显然是在2016年一个葛兰素史克同情用药计划中接受了治疗。Orchard说，在调查完成之前，不会有更多患者接受治疗。这种药从未在美国获得批准。

2018年Orchard从GSK购买了Strimvelis，它为找不到匹配干细胞捐献者的患者提供了一个选择。其工作原理是用功能性ADA基因编辑患者自己的造血干细胞。然后把这些细胞回输入患者骨髓中，发育成熟后产生正常的ADA蛋白。

该疗法使用一种γ-逆转录病毒作为功能性ADA基因的载体。问题是，逆转录病毒可以将自己的基因信息整合到人类基因组中，引起意外突变，从而导致癌症。它是一种已知的基于γ-逆转录病毒载体的基因治疗的危险因素，在EMA批准中被描述为Stimvelis的重要潜在风险之一。

除了Strimvelis，Orchard还开发了OTL-101，它使用慢病毒将ADA基因的功能拷贝插入患者细胞。该药目前正在进行注册试验，并已获得FDA的突破性和孤儿药指定。Orchard说，Orchard的所有候选基因治疗药物都使用慢病毒载体，这些载体是“专门设计用来避免给药后发生插入性癌变”的。目前还没有报告关于慢病毒载体干细胞基因治疗的危险基因插入。

扩展阅读1：

除骨髓移植外，能用于治疗ADA-SCID的药物：

1) 1990年获批的Adagen（pegademase bovine）聚乙二醇修饰的来源于牛的腺苷脱氨酶，用于治疗伴有腺苷脱氨酶缺乏的严重联合免疫缺陷病。

2) 2018年10月，FDA批准了Leadiant Biosciences公司的Revcovi (elapegademase-lvlr)，一种重组腺苷脱氨酶，用于治疗ADA-SCID儿童和成人患者。

扩展阅读2：

笔者整理了几种常用于细胞和基因疗法的病毒载体及其在上市药物中的实际运用：

1、腺相关病毒：腺相关病毒（AAV）属于微小病毒科依赖病毒属,是目前发现的一类结构最简单的单链DNA（ssDNA）缺陷型病毒，需要辅助病毒（通常为腺病毒）参与复制，重组腺相关病毒载体源于非致病的野生腺相关病毒，安全性好、宿主细胞范围广(分裂和非分裂细胞)、免疫源性低，在体内表达外源基因时间长（6个月以上），在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。目前还未发现AAV引起疾病，也不会引发主要的免疫系统反应。

上市药物：目前有三款，分别是UniQure公司的Glybera（AAV1），Spark Therapeutics公司（后被罗氏收购）的Luxturna（AAV2）和诺华（AveXis）的Zolgensma（AAV9）。

2、腺病毒：腺病毒（AdV）是无包膜的双链DNA（dsDNA），也是用于人类的第一种病毒基因传递载体，一些种类的腺病毒在人体中毒力低或无毒力，并且对于分裂和非分裂细胞均具有高转导效率，腺病毒不能整合到宿主基因组，使其具有非常低的插入突变风险，也因为不能整合入宿主细胞，所以只能短暂表达（3周），且腺病毒某些自身抗原的表达会引起人体免疫反应，阻止其重复转导。腺病毒载体已经被用于溶瘤治疗以及疫苗抗原的表达。

上市药物：全球首个上市的溶瘤病毒药物为我国的安柯瑞（Oncorine，重组人5型腺病毒注射液）。

3、慢病毒和逆转录病毒都属于逆转录病毒，为单链RNA（ssRNA），能随机整合至宿主细胞染色体内并稳定遗传。区别在于慢病毒载体病毒原型是HIV-1(人类免疫缺陷Ⅰ型病毒)，其结构和基因组比其他逆转录病毒复杂，容量大。

上市药物：美国已经上市的三个靶向CD19的CAR-T药物，诺华的Kymriah采用慢病毒作为载体；吉利德（Kite）的Yescarta和Tecartus用的是复制缺陷γ-逆转录病毒载体PG13-CD19-H3。