FDA对Bluebird Bio基因疗法的生产工艺提出质疑并推迟了审批

nicolechan

文〡科志康

FDA希望Bluebird Bio公司提供更多的生产工艺信息，说明其基因疗法LentiGlobin从临床试验过渡到商业化生产的质量控制要求。

FDA要求“分析可比性策略”。Bluebird Bio用镰状细胞病患者和健康捐赠者的细胞生产产品，并用商业慢病毒载体来证明药物产品的可比性。这将使Bluebird Bio公司向FDA提交申请的时间推迟一整年，直至2022年底。

LentiGlobin于去年在欧洲获得了批准，用于治疗依赖输血的β地中海贫血，但它同样受到了制造问题的困扰，使得该产品的上市时间推迟了几个月。

对于FDA来说，问题是“化学、生产和控制（chemistry, manufacturing and control，CMC）”。它要求Bluebird Bio确保随着公司扩大生产工艺，商业化的LentiGlobin将与临床试验中使用的相媲美。

至于为什么FDA要求Bluebird Bio除了健康捐赠者外，还要从镰状细胞患者身上提取细胞来生产这种产品，假设是健康的供体细胞“不允许我们检查药品的实际效力”。

这不是Bluebird Bio第一次与FDA就制造担忧进行交涉。今年5月，FDA拒绝受理百时美施贵宝（BMS）与Bluebrid Bio合作开发的idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）申请，该药物是一种治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。问题出在哪？也是没有提供足够的CMC细节。9月，FDA授予ide-cel优先审查资格，决定日期定为2021年3月27日。

今年10月，FDA同样因为CMC方面的担忧，对Voyager Therapeutics公司的亨廷顿病基因疗法VY-HTT01的IND申请发布了暂缓临床试验决定。

笔者感想：

新兴的细胞基因疗法在作为药物申报时，面临的一大难点就是CMC和CGMP，制造商如何选择和控制关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA），确保生产过程能始终如一地生产出可接受质量的产品，是监管部门关心的重点。

今年1月，FDA的CBER（生物制品评价研究中心）出台“行业指南：人类基因疗法IND申请的CMC信息”，取代2008年4月发布的“人类基因疗法IND申请的CMC的内容和审查”的文件，告知申请人如何提供足够的CMC信息，以确保产品的安全性、特性、质量、纯度和浓度（包括效价）。

今年10月，NMPA的CDE公开征求《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》意见，强调免疫细胞治疗产品生产全过程应当符合《药品生产质量管理规范》的基本原则和相关要求，同时符合伦理，要求建立完善的“知情与保密”管理体系，并对细胞筛选、来源、获取、处理、存储、扩大培养、体外基因编辑，以及安全性研究和质量控制等全过程做了较为详尽的说明。

如何制备符合CGMP标准的质粒载体/病毒载体/最终药品，如何从工艺过程控制上证明产品生产时合规的，将成为细胞基因疗法通过IND和上市的关键。

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胜利者

学习

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

悠然走过的岁月1

这就要求生产企业要见招拆招，根据监管部门要求，采取措施满足要求，研发尽可能详尽，并有充足的数据、理由来说服监管部门。

小金库

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