亚硝胺杂质的国内外法规要求

大黑

2018年，美国环境保护机构（United States Environmental Protection Agency）发现，部分抗高血压成分缬沙坦(valsartan)中，竟然含有N-亚硝基二甲胺！(N-nitrosodimethylamine， NDMA，又称二甲基亚硝胺)。这是一种对动物极危险的致癌物！在大鼠中的急性半数致死剂量（经口）为58mg/kg体重。加拿大卫生部紧随其后，发布了降压药的致癌性，并宣布召回28种降压和心脏病药！

2019年9月13日，美国食品药品监督管理局(FDA)发布声明称，一些雷尼替丁药物(包括Zantac等为人熟知的治疗胃溃疡药品)含有一种称为N-亚硝基二甲胺(NDMA)的亚硝胺杂质。同日，欧洲药品管理局(EMA)的执行董事也发表声明，要求人类药物委员会(CHMP)提供指导如何避免人用药物中的亚硝胺的方法，并表示在一家公司的吡格列酮和雷尼替丁样品中检测到亚硝胺杂质。

随着越来越多的药品中发现了亚硝胺杂质，欧盟、美国、中国、WHO等主要监管国家和机构均对药品中亚硝胺杂质提出了明确监管要求，有些还列明了企业进行风险评估的截止时间，例如EMA和EDQM要求原料药CEP持有者在今年7月31日前完成亚硝胺杂质风险评估，对制剂产品的评估期限则推迟至2021年3月31日；FDA要求制药商在2021年3月1日前评估所有化学合成原料药生产的药品中的亚硝胺杂质风险；WHO要求通过或提交PQ认证的原料药企业应在2020年12月31日前进行风险评估。

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NDMA和NDEA(N-亚硝基二乙胺)都是亚硝胺杂质，经动物试验确定为动物致癌物，目前被列为人类可疑遗传毒性致癌物。EMA引用一篇综述评估了亚硝胺杂质可能导致的最高癌症风险(根据动物研究推断)：在10万名患者中，每天以最高剂量服用华海缬沙坦(按杂质平均含量66.5ppm计算)，6年后，这些患者中增加了22例可能因NDMA导致的癌症患者;每天以最高剂量服用4年，可能因NDEA导致的癌症患者人数为8名。

2019年1月31日，EMA建议生产沙坦降压药的公司审查其生产工艺，以避免产生亚硝胺杂质，并根据现行国际准则，为NDMA和NDEA设定了过渡期临时限值。通过基于动物研究中每种杂质的最大每日摄入量(NDMA:96.0ng，NDEA:26.5ng)，除以每种活性物质的最大日剂量，计算得到限值(见下表)。

随后，FDA又在某些氯沙坦产品中发现了新亚硝胺杂质，即N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)。根据初步评估，暴露于NMBA的患者患癌症的风险增加比例与暴露于NDMA的患者相似，但低于暴露于NDEA的风险。2019年2月28日，FDA发布了血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)中NDMA、NDEA和NMBA杂质临时限值(见下表)

2019年1月2日，中国国家药典委员会发布“关于缬沙坦国家标准修订稿的公示(第二次)”，拟在中国药典2015年版二部第1547页缬沙坦中增加N-亚硝基二甲胺和N-亚硝基二乙胺限度，分别不得超过0.3ppm和0.08ppm。

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美国FDA、EMA等机构先后发布关于检测药物中亚硝胺类杂质的参考方法，方法大致分为气相质谱联用与液相质谱联用，主要用于测试5种亚硝胺类化合物(NDMA，NDEA，NEIPA，NDIPA，NDBA)。

2020年4月7日，EDQM发布了活性物质中N-亚硝胺杂质分析（2.4.36）的征求意见稿。要求沙坦类制造商必须实施N-亚硝胺的控制策略，并且从2021年4月开始，其所生产的活性物质批次不得检出可定量水平（相当于小于0.03 ppm）的两种主要N-亚硝胺杂质：NDMA和NDEA。该通则提出了采用不同复杂水平仪器的（从GC-MS到LC-MS/MS和GC-MS/MS）三个方法，共覆盖7种亚硝胺杂质：NDMA、NDEA、NDBA、NMBA、NDiPA、NEiPA和NDPA。这3个方法已经过验证，进行目标浓度为30ppb的限度测试。

EMA于2019年9月19日和26日发布通告要求人用药上市许可持有人(MAH)在6个月内审查其药物中存在的亚硝胺污染风险，如在药物中检测到亚硝胺，则MAH必须及时通知EMA，以便采取适当的监管措施。优先考虑高风险产品，在3年内解决亚硝胺污染问题。

2020年9月1日，FDA颁布《人用药中亚硝胺杂质控制》指南，建议了API和药品生产商应采取的步骤，以检测和防止药品中亚硝胺杂质含量不合格。指南还描述了可能引入亚硝胺杂质的条件。指南链接为https://www.fda.gov/media/141720/download。

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总的来说，原料药中的基因毒性杂质，最终会存在于医院药店销售的终产品中，可能具有遗传毒性和致癌性而危害病人的健康。因此，药品中如果含有亚硝胺等基因毒性杂质，就需要对其进行严格的控制。基因毒性杂质对药品质量的影响是不可忽视的，药品研发人员、生产者应尽可能地明确药品中各类基因毒杂质的结构、来源、毒性、检测方法以及质控限度，通过对药品生产工艺的改进及优化来降低杂质的含量，从起始原料控制、中间过程控制、终产品控制以及流通、贮藏等各个环节保证和提高药品的质量。尽早开展工艺自查并进行风险评估，在新产品工艺开发中注重亚硝胺杂质风险，是企业应对当前挑战应该持有的正确态度。

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syhorchid

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