安瓿瓶容器密闭完整性解决方案

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安瓿瓶泄漏的影响

安瓿瓶包括塑料安瓿瓶和玻璃安瓿瓶，里面一般填充无菌液体制剂。安瓿瓶可能会填充无菌空气或氮气。采用充氮工艺的目的是一方面可以抑制好氧细菌的生长，另一方面也可以防止氧敏感产品被氧化。安瓿瓶一旦泄漏，空气中的氧气和微生物会侵入容器内，使得内部填充的产品可能被氧化，影响了产品的稳定性；且微生物侵入后，如果填充的产品适合微生物的生长，微生物会迅速繁殖，进而给病人的生命安全埋下隐患。


安瓿瓶传统检漏方法及缺点

传统的安瓿瓶检漏方法主要是色水法和微生物挑战法。这2种方法一般是主观、定性、破坏的测试方法。色水法适用于填充产品的安瓿瓶，可以用于生产环节的检测；而微生物挑战法更多用于空的容器本身的检测，适用于验证环节。尽管这两个方法被行业使用多年，但它们的缺点也是比较明显的。色水法的缺点是破坏性测试、灵敏度低、结果主观、费时费力、不可溯源；微生物挑战法的缺点是：破坏性测试、费时费力、不可溯源、泄漏通道为曲折路径时漏检率高。美国FDA目前倾向于采用物理定量的方法替代传统的这两种方法。


安瓿瓶检漏方法选择

适合安瓿瓶检漏的物理定量方法有真空衰减法、激光法和高压放电法等。真空衰减法适用于各种安瓿瓶，激光法适用于充氮的安瓿瓶，高压放电法适用于内部填充液体导电率≥5μS/cm的安瓿瓶。


安瓿瓶检漏方法开发与验证

以高压放电法为例，高压放电法检漏需要优化高电压设置、测试灵敏度设置等参数。优化得到的参数必须在测试阴性样品和阳性样品时，要保证阴性样品和阳性样品之间足够的分离度。同时，优化的参数要保证阴性样品良好的重复性和稳定性，且阴性样品的基线值相对较低。

优化后的参数需要采用阴性样品和阳性样品来验证，可以根据阴性样品的测试数据初步制定一个合格与不合格的泄漏标准值（可以将标准初步定在阴性样品的平均值+3倍到10倍的标准偏差之间），根据该标准值，当测试阴性样品时，所有结果应该是合格的；当测试阳性样品时，所有结果应该是不合格的。


安瓿瓶泄漏标准制定

以高压放电法为例，泄漏标准制定要设定的参数：电压。电压读数设定要保证既能检出大漏和中漏，也能检出小漏。电压读数和漏孔大小之间的关联可以通过激光打孔来实现。激光打孔可以模拟小至3.75μm的漏孔。

安瓿瓶泄漏标准的制定最终体现在漏孔大小上，漏孔范围一般位于仪器的检出下限和传统方法检出限之间，同时要保证所制定的漏孔级别要尽可能降低微生物侵入的风险。众多研究表明，微生物在5μm以上漏孔会显著侵入包装容器。而高压放电法的精度一般在1μm以上。因此，最终的泄漏标准制定可以设置在1到5μm之间，至于具体的设定值，需要根据生产实际情况做相应的调整。

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