我的药学笔记18——手把手教你做HPMC骨架片（辅料篇5）

书立and立书

2021.06.26 今天请假没有上班

（一）前言

今天的时间稍微多一些，所以呢，我们继续回到辅料篇，HPMC还有几个性质没有，有些可能是比较容易理解的，有些可能是容易忽略的。

（二）正文

1、HPMC在处方中的用量

不知道大家想过一个问题没有，HPMC在处方中的最低用量需要达到多少，才能形成均匀的凝胶屏障。即最低的阈值，英文叫做threshold level（感兴趣的朋友可以用这个做关键词进行搜索）

不同的文献，会给出不同的范围值。有些会是20%，有些会是30%，因为不同文献针对的是不同的模型药物，使用的是不同型号的HPMC，所以，得出的结论有些差异。一般情况下，这个值会认为是30%。（另外，膜孔包衣中的致孔剂用量超过30%，可能会破坏膜的完整性）

这里，我举一个案例：

以盐酸普萘洛尔为模型药考察HPMC K4M的用量对对药物释放的影响。

从上图可以知道，HPMC K4M用量在5~10%的时候，基本上没有缓释的能力；用量在20%的时候，有一点点感觉，但也在12h释放完全。在30%以上的时候，缓释的能力比较好了。但从30%增加到40%的时候，基本上都是在18h左右释放完全，并没有延长缓释的时间，只是在释放的过程中，释放速度降低。

这是因为聚合物含量较高时释放较慢的这种影响是由于在片剂表面达到解缠结浓度所需的时间较长，这反过来又意味着对表面侵蚀的抵抗力更强。存在可实现的药物释放速率延迟阈值水平，其中聚合物负载的进一步增加不会导致药物释放速率的进一步降低。这是因为药物释放不仅是由聚合物侵蚀引起的，而且还源于药物通过水合聚合物层的扩散。

2、HPMC的分子量和黏度的影响

骨架片中 HPMC 聚合物的分子量，以及水合聚合物的表观粘度，对决定药物释放特性很重要。

大部分的时候，高分子量的 HPMC 聚合物，片剂的药物溶出较慢。

然而，文献中有几个实例报告说，不同分子量的释放没有差异。 Salomen 等人报道，含有 HPMC K100 Premium LV 的骨架片的 KCl 释放速率与含有 HPMC K15MPremium 的骨架片的释放速率没有区别，但较高分子量的聚合物确实增加了建立准稳态之前的滞后时间 。【Salomen, J.L., Doelker, E., Buri, P., “Sustained release of a water-soluble drug from hydrophilic compressed dosage forms,” Pharm. Ind., 41, 799-802 (1979).】

对于这个实验结果，我想说的是，由于KCl的水溶性太好了，所以可能在凝胶层中的扩散速度很快。因为KCl水溶性太好，在HPMC K100以“溶蚀”的机理释放的的速率与HPMC K15M以"扩散“释放的速率是大致相当的，所以做出来没有影响。（注，药物释放可能是溶蚀+扩散两种）

在另一项研究中，HPMC K4M Premium、HPMC K15M Premium 和HPMC K100M Premium 中盐酸异丙嗪的药物释放速率相似，尽管聚合物分子量不同。然而，METHOCEL K100 Premium LV 骨架片的药物释放释放最高，并且这被认为是由于更大程度的聚合物侵蚀。【参考文献Ford, J.L., Rubinstein, M.H., Hogan, J.E., “Formulation of sustained-release promethazine hydrochloride tablets using hydroxypropyl methyl cellulose matrixes,” Int. J. Pharm., 24, 327-338 (1985).】

这些结果表明，不同粘度等级的美多秀的聚合物侵蚀和侵蚀对药物释放的影响可能在较低分子量范围内有一个过渡区域，特别是在美多秀 K100 Premium LV 和 K4M Premium 之间。同样，含有 METHOCEL K4M Premium、K15M Premium 和 K100M Premium 的骨架片中硫酸沙丁胺醇的总体释放曲线没有显着差异。 10 Franz 等人得出了类似的结论，他们发现随着 HPMC 分子量的增加，达到了释放速率的下限。14 因此，较高粘度等级的 METHOCEL K4M Premium、K15M Premium 和 K100M Premium 之间的药物释放变化可能没有显着差异。

在具有几种不同粘度等级的 K-chemistry METHOCEL 产品的茶碱模型系统中，处方为HPMC用量为20%，茶碱5%，一水乳糖74.5%，硬脂酸镁0.5%，结果见下图：

释放速率随着聚合物分子量的增加而降低。与文献中的报道相似，该配方中含有 K15M 和 K100M 的基质的释放速率相似。对于使用HPMC K15M和HPMC K100M没有差异，可能是由于都是以扩散的方式释药。

“FBI WARNING"，做仿制药的时候，尽管不同型号的HPMC做出来体外溶出与原研一致，但千万不要擅自更改型号，不然体内会有极大的风险。

3、HPMC粒径分布

HPMC 聚合物的粒径可以极大地影响亲水性基质中的聚合物性能。具有较小粒径的 HPMC 聚合物的部分相对于具有较大粒径的部分的等效重量具有更大的表面积。更大的表面积提供了更好的聚合物-水接触，从而提高了聚合物完全水合和凝胶化发生的总速率。这导致更有效地形成保护性凝胶屏障，这对亲水性基质片剂的性能至关重要。

案例1：

处方信息：5%茶碱、20%HPMC K4M，74.5%乳糖、0.5%硬脂酸镁

案例2：

处方信息：5%盐酸异丙嗪、20%HPMC K4M，74.5%乳糖、0.5%硬脂酸镁

案例3：

处方信息：5%酒石酸美托洛尔、20%HPMC K4M，74.5%乳糖、0.5%硬脂酸镁

结果分析：文献中选择了3个化合物，分别是茶碱、盐酸异丙嗪和酒石酸美托洛尔代表不同的溶解度。

1）由非常粗的聚合物颗粒 (>177 m) 制成的片剂崩解并导致药物立即释放。足够量的聚合物表面积未暴露于灌注介质以允许形成保护性凝胶层。

2）在所有情况下，含有较小聚合物颗粒的基质，因此具有更大的总表面积，确实足够快地水合并形成保护性凝胶，减缓水渗透到片剂中和药物从基质中释放出来。

3）似乎药物溶解度越高，制剂对聚合物粒径越敏感。

通过以上的结论，我们对用于控释的HPMC辅料，要求控制粒径。

三、小结

我们从分析HPMC的性质，从取代度、型号、分子量、用量以及粒径分布方面分析了HPMC对溶出的影响，不知道大家对HPMC有个什么样的印象了，欢迎留言。

学习生

很棒。

书立and立书

学习生 发表于 2021-06-25 23:40
很棒。

欢迎收藏哦

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zqh19750407

刚好在学习HPMC的缓释作用，收藏，就是看不了图片，只能看到文字，不知道什么原因。

书立and立书

zqh19750407 发表于 2021-06-27 21:36
刚好在学习HPMC的缓释作用，收藏，就是看不了图片，只能看到文字，不知道什么原因。

我也不知道，回头我补一下

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谢谢分享。

易易易易易易只

你好，我想问一下，原研药中的HPMC怎么去除呢？

书立and立书

易易易易易易只 发表于 2022-11-12 04:39
你好，我想问一下，原研药中的HPMC怎么去除呢？

利用HPMC溶解性质，溶于冷水不溶于热水或者溶于水不溶于醇

易易易易易易只

书立and立书 发表于 2022-11-23 13:55
利用HPMC溶解性质，溶于冷水不溶于热水或者溶于水不溶于醇

好的，谢谢

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