困难重重的GMP之环测篇

小斌12

  分享个事情，这是发生在上家公司的：为什么我们在头疼于更衣室的表面微生物超标的问题？以下纯属个人想法...

l     首先，必须说明一点，环境微生物是否合格，跟是否进行取样，并没有直接的关系。是否取样，跟环境是否达标是不一样的概念。这个概念跟药品质量是生产出来的，是设计出来的，而不是检验出来的是相同的道理。环境监测的目的只是确定我们经验证的清洁、消毒方法是有效的。其检测结果，也只是证明当次监测所选取的点的微生物水平符合规定。

某种意义上来说，取样的过程，亦是一个污染的过程，取样本身就需要非常多的操作，这些操作本身就可能引入微生物。

l      我相信，我们这个行业内，很少会出现环境监测微生物超标的情况。当然，这里面不排除有不完全真实的情况，但是更多的是，D级、C级的日常检测仅做了沉降菌，B级、A级仅关键点做了浮游菌和表面微生物。我们超标的点，在很多企业，在风险评估的时候就已经排除在外，没有做，当然不会超标。而不管是基于什么原因没有做，这么做的企业仍然在发展，至少说明这样做并不违反GMP。

l      我们为什么那么关注环境监测？因为超标。为什么会超标？是我们的空气净化系统有问题？是我们的清洁、消毒方法真的不可靠吗？是我们的人员真的没有按照SOP操作吗？当然，我并未观察过我们的清洁消毒流程，也不能确定清洁、消毒流程是否存在问题，或者说哪怕我看了，也不敢说不存在问题。但是，既然是经过验证的清洁消毒方法，肯定是有效的。

l      检查官为什么那么关注我们的环境，我们的更衣流程？因为偏差、因为超标。因为我们自己提供了大量的数据证明了我们的微生物控制存在隐患，至少从账面上看是这样的。假如我是一个检查员，我到一个企业发现如此情况，我想，我的印象就是：这是一个新企业，人员的也很年轻，肯定对GMP的了解有限，现场管理肯定很混乱，GMP的执行肯定不到位，不管文件规定得多严格，总之还得加强。然后对我们的要求越来越高，可操作性越来越差，我们花费的人力、物力、时间成本越来越高。

l      法规是怎么规定的呢？在关键操作后，应对人员和表面进行监测。在非生产操作状态下，如在系统验证、清洁或消毒之后，应进行额外的微生物监控。

应该主要就这两句了。

我们应该知道，GMP其实是很严谨的一个规范，每一个字都是经过精雕细琢才落笔，所以，这里的用词就可以斟酌了，首先，“关键操作”是一个关键词，是因为进行了关键操作，所以需要进行监测；其次“应”这个字也是一个点，为什么是“应”而不是必须呢？我想，这里是否监测、如何监测并不是拍脑袋就决定的，而是需要经过评估，去决定是要监测，或者是可以不监测，或者是需要做怎么样的监测。

我知道，我们也有做评估，但是我们的评估是怎么做的呢？这里微生物水平高，是关键，那里的操作多，是关键，这样评估吗？更衣室检测到表面微生物超标，就是微生物控制出现了问题吗？

我的看法，风险评估，是基于产品、安全、法规等出发的评估，风险高低是需要参照多个方面去评判的。比如C/D级区更衣室地面，表面微生物超了，但是，这里的表面微生物要进入到产品里面，需要什么过程呢？

举个例子，洗瓶区域。首先，人员走动，将微生物带到其它房间的地面，可能会飘起来一些，附着在墙面、设备表面、乃至西林瓶表面（瓶子表面本身就不是无菌的）。然后西林瓶表面的菌通过西林瓶清洗、灭菌隧道烘箱灭菌后还得坚强的活着并且附着在西林瓶内，或者附着在瓶身通过灌装操作过程进入瓶子内，才能最终进到产品里面。

好了，说到这里，我想，会有人提出一个反对意见：“那你们C/D级区地面长满菌也不用管了吗？”。我只能表示，这个是个伪命题。这是完全否定了我们的空气净化系统、否定了我们的清洁、消毒程序。而我们的空气净化系统，我们的清洁、消毒程序，才是微生物控制的手段。

再者说，地面的表面微生物取样，具有多大的代表性呢？我们的浮游菌监测、沉降菌监测就不能反映我们的微生物控制水平？就不能反映我们的环境未出现不良趋势吗？

再说一个，我们的B级区够关键了吧，我们的灌装过程微生物取样够关键了吧，我们的操作人员的微生物取样，是否取脚底呢？D级区的车轮子都评估要表面微生物，B级人员的脚底比轮子重要多了吧？

l  微生物评估我们要怎么评？

我的看法，微生物不是凭空出现的，也不会无限制的生长。我们的评估需要基于我们的工艺，基于我们的设备，基于我们的空气净化系统等方面。微生物负荷的确是一个关键的点，微生物进入产品的难易程度也是一个值得评价的点，操作的频率也是影响微生物的关键。

如此，我们再来看更衣室的微生物风险，微生物水平肯定不会太低，毕竟我们是穿着生活衣在这里穿衣，我们站着不动就有大量的微粒掉落。但是基于我们的清洁、消毒以及空气净化系统的自净能力，我想，我们的微生物水平是有控制措施的，所以风险评分会下降。再看微生物进入产品的难度，前文已经有过，难度非常大，所以风险分也低。再看操作，也许我们的更衣操作动作幅度很大，这基本上是无法避免的，但是我们的更衣操作频率并不高，洁净区是有定员管理的，一般情况下，我们的人员也不会频繁的进出，至少相对于操作，这并不频繁。如此评下来，我们的更衣室风险高吗？

我们的高风险的活动，经过风险评估，经过控制措施，嗯，降低成了中风险，乃至低风险，然后风险接受。

我们的中风险的活动，经过风险评估，经过控制措施，嗯，降低成了低风险，然后风险可以接受。

我们的低风险的活动，经过正儿八经的风险评估，嗯，本身就有一定的控制措施，觉得风险可以接受，还需要特意的去整改吗？当然，我也不是说低风险就可以什么也不用管，只管风险接受。只是也许我们可以基于风险评估，基于风险成本，基于风险控制等多方面考虑。

l  检查官提出缺陷怎么办？

我相信，在以后的检查、审计过程中，我们仍然会受到检查官的挑战，各种各样的缺陷。

每个人看问题、想问题的角度都不一样，就好像以前听说过一个事，说灭蚊灯的，第一波检查官看了，说灭蚊灯要放在洁净区门口，防止蚊虫进入洁净区。第二波检查官看了，说不行，灭蚊灯要放门内，防止蚊虫进入操作区域。第三波检查官看了，又有其它意见，如此反复。难道企业就得全盘接受吗？我想，灭蚊灯放哪里，在法规是没有明确的规定的，但是我们的虫害控制水平，应该是有切实的数据的。我们的虫害控制登记本一直在写。我们的洁净区如果发现有虫害，会发起偏差。我们的虫害控制措施是否有效，是可以通过数据分析去评估的。我们可以根据这些结果，来确定我们的控制点。而不是检查官说什么改什么。

对于其它的问题也是如此。也许检查官提出的问题，是他在其它地方发现过的缺陷，但是在我们这里是否确实就是一个缺陷呢？毕竟检查官就过来检查一天，或者几天，能看到的不多，能了解到的有限，他们提出的缺陷，更多的是基于经验。我想，只要我们有合理的依据，去证明这个问题我们现有的措施是能够有效控制的，风险是可以接受的，我们并没有违反GMP的规定。检查官要下什么缺陷，也不是凭空下的，总是要对应GMP条款。只要我们的解释是科学的，合理的，我想，检查官也是会接受的。

zrgjb

谢谢分享！

田旭辉186605207

句句经典，受教了