新冠年度总结| 纪念我们被“偷”走的这两年

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病毒，作为地球上元老级别的特殊微生物，以其微小的体型，简单的结构悄然进化了几十亿年。近两年，SARS-CoV-2 这股邪恶势力以变幻莫测的身形席卷全球，刷足了存在感。今天咱们就来深扒一下新冠病毒这个磨人的小东西。

一、小身材，大麻烦

病毒已经在地球上存在了数亿年，但由于其特殊性在19 世纪才被发现。病毒的存在，刷新了生物的定义，成为了沟通无机环境与生命有机体的一个边界——其主要组成成分主是蛋白质与核酸，简约而纯粹，却足以助力病毒实现侵染机体的野心。

2019 年12月，SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory SyndromeCoronavirus 2）开始进入公众视野，在这之后世卫组织将由该病毒导致的新冠肺炎正式命名为“COVID-19”，其中字母 CO 代表“ 冠状”（corona），字母 VI 代表“病毒”（virus），字母D 代表“疾病”（disease），数字 19 代表该疾病发现时间为 2019 年。

随着时间的流逝，它在流窜中飞速突变，不断更新换代。WHO根据新冠病毒变种的威胁性，将其划分为了三个层级[1]：

1.  最为瞩目的是 VOC ：Variants of concern，令人担忧的突变株，该类变突株具有很高的传播能力或很强的致病性，并且可能降低目前药物和疫苗的有效性。2021 年 11 月 26 日，奥密克戎 (Omicron，B.1.1.529) 变体“光荣”上榜。

2.  次之的是 VOI (Variants ofinterest) ，值得关注的突变株。有一定的威胁，但不如 VOC 类毒株。

3.  VUM (Variants under monitoring) 有潜在风险，但尚需观察，此名单暂不稳定，也暂时不配分配到诸如“Omicron”的标签。

截止到 2021年年底，Omicron暂时以 60 多个替换、删除、插入突变获得毒王称号，它在前辈们的基础上习得了更快的传播能力以及克服宿主免疫反应的能力[3]。12 月 23 日，Nature 更是连发 5 篇关于疫苗和抗体对 Omicron 变异株有效性的研究，可见科学界对其重视程度。2022 年即将到来，我们仍然无法预见其下一代继承者会是什么样子……

二、SARS-CoV-2 结构

像 SARS-CoV-2 这样血腥的寄生者，却有着如日冕般的外围，看上去像中世纪欧洲帝王的皇冠，因此被称为冠状病毒。作为包膜病毒(Enveloped Virus)，它在蛋白质衣壳外有一层致密的包膜。

这层包膜可大有说头，包膜的脂质可以帮助病毒牢固地粘附在宿主细胞上，也可以充当病毒这匹狼的“羊皮”，让包膜病毒伪装潜入我们的身体，因此通常包膜病毒的感染较为隐蔽，免疫系统不容易快速强烈地对病毒本身发起攻击。不过新冠病毒披着的这层羊皮虽然能够骗过身体的免疫系统，但由于包膜病毒表面的脂质包膜容易被诸如溶剂、表面活性剂、强碱等物质洗脱从而使病毒灭活（丧失与宿主细胞膜结合的能力），因此肥皂可是一大杀毒神器奥，七步洗手法操练起来~（被犬类咬伤后先用肥皂处理伤口也是一样的道理，因为狂犬病毒同为包膜病毒）。

包膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白（SpikeProtein），是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点；小包膜糖蛋白（E，Envelope Protein），较小，与包膜结合的蛋白；膜糖蛋白（M，Membrane Protein），负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成。

S 蛋白以三聚体存在，每个单体由 S1 和 S2 亚基组成 ，亚基1(S1)蛋白的受体结合域 (RBD) 与受体 ACE2 结合，导致刺突蛋白亚基蛋白三聚体的不稳定，导致S1亚基被包括跨膜蛋白酶丝氨酸2 (TMPRSS2) 在内的宿主蛋白酶裂解。这暴露了包含融合肽序列的 S2 亚基，这些序列构象变为可融合状态，导致宿主细胞膜融合和病毒进入。S 蛋白决定了病毒的宿主类型和特异性，是宿主中和抗体的重要作用位点，同时也是疫苗设计的关键靶点。因此， S 蛋白结构的研究对于 SARS-CoV-2 入侵机制的探索至关重要[5]。

三、SARS-CoV-2 人体之旅

新型冠状病毒这个小小的异类，是如何拥有破坏人体免疫防线的骇人力量的呢？让我们先从它侵入人体的途径开始讲起吧。

1. SARS-CoV-2 “入侵五部曲”

第一步，病毒尝试突破细胞关卡

ACE2 全称为“血管紧张素转化酶 2”，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。SARS-CoV-2 的刺突蛋白会与宿主细胞上的 ACE2 的受体结合,引起 S 蛋白构象的改变，接着，宿主内的一种丝氨酸蛋白酶 TMPRSS2 会切割刺突蛋白，暴露病毒膜与宿主膜融合的部分。SARS-CoV-2 就会堂而皇之地进入细胞，开始自己的作妖之旅。

第二步 混入细胞内部，开始为非作歹

病毒RNA被释放到宿主细胞质后，会被翻译成非结构蛋白(NSPs)，其中 NSP1 是SARS-CoV-2 最致病的病毒蛋白之一，它通过插入 40S 的 mRNA 输入通道来抑制宿主细胞细胞而非病毒的蛋白合成。可怜的细胞就这样成为了SARS-CoV-2 的蛋白合成傀儡[7]。

第三步 重塑细胞，继续让细胞为自己服务

SARS-CoV-2 将细胞的内质网转化为双膜囊泡的气泡状结构，这可能为更多的病毒 RNA 的复制和翻译提供一个安全的避风港。

第四步 榨取完价值，准备溜之大吉

一旦新合成的分子组装成一个完整的病毒颗粒，它就会通过高尔基体或溶酶体，开始准备离开细胞。

第五步 为入侵下一个细胞做好准备

SARS-CoV-2 在溜走之前，还会充分地为下一代的未来考虑。一种名为Furin 的宿主酶在刺突蛋白的 5 个氨基酸位点上进行关键的切割，这个步骤会极大地提高刺突蛋白再结合 ACE2 的能力，从而让 SARS-CoV-2 能够轻而易举地入侵下一个细胞。

2. SARS-CoV-2 破坏机制之 CRS

完成了这些步骤，冷漠无情的寄生者 SARS-CoV-2 依靠侵染细胞完成了自我复制，潇洒离开，只留下被榨干价值的宿主细胞在裂解后发出警报，收到信号的人体免疫系统就会展开紧急救援。

随着病情的发展，免疫细胞会分泌细胞因子召集更多免疫细胞，于是免疫细胞和细胞因子就越来越多，即产生“细胞因子风暴”，也就是细胞因子释放综合征 (CRS，Cytokine release syndrome)，这是一招自杀式的攻击，在损伤病毒的同时也会给正常的组织带来附加伤害。

在 CRS 过程中，TNF/NF-κB、IL-1/NF-κB、IL-6/JAK-STAT、IFN-γ/JAK/STAT 等信号通路都会被激活。在 COVID-19 患者血清中，包括 IL-1β、IL-6、IP-10、TNF、IFN-γ、MIP 1α/1β 和 VEGF 在内的细胞因子水平会升高。重度 CRS 是一种危及生命的并发症，临床上表现为持续高热、高炎症和严重的器官功能障碍。因此，对于重症新冠患者而言，抑制 CRS 的药物无异于“救命稻草”。

3. SARS-CoV-2 破坏机制之呼吸系统

接下来让我们把目光聚焦到被 SARS-CoV-2 侵略的呼吸系统——SARS-CoV-2 顺着上呼吸道气管向下呼吸道迁移，最终到达了肺部。肺内主管气体交换的肺泡有两种主要的细胞类型，I 型细胞主要起结构作用，它与其它结缔组织，毛细血管一起构筑了肺泡的基本结构；II 型细胞主要起稳固肺泡结构的作用，它会分泌表面活性剂，从而降低肺泡表面张力，维持肺泡结构的相对稳定。

当肺部被病毒感染后， I 型细胞的大量死亡会导致到达肺泡的氧气难以通过气血屏障进入到毛细血管中， II 型细胞的大量死亡也会导致肺泡结构的崩塌，死细胞渗出的细胞液的积聚也会导致肺部积液。以上种种会使患者出现呼吸困难，进一步引起急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这才是新型冠状病毒致命的根本原因。

SARS-CoV-2 入侵肺部过程

4. SARS-CoV-2 破坏机制之神经系统

几项临床研究显示，COVID-19 感染患者经历了从严重的头痛到危及生命的中风等一系列神经体征。一种可能的理论是，SARS-CoV-2 会通过血液或神经末梢入侵大脑。

如上图所示，(1a) SARS-CoV-2 首先通过鼻腔通道进入人体，然后利用 ACE2 受体穿过嗅上皮进入嗅球，再通过 (2) 二尖瓣细胞神经元突触进入中枢神经系统；(3) 然后感染星形胶质细胞，表达 ACE2 的胶质细胞也可以通过血脑屏障水平包围内皮细胞的 (1b) 星形细胞端足感染。

除了利用细胞机制进行增殖外，SARS-CoV-2 还引起宿主细胞中 ACE2 的下调，进而导致 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活，这可能引发 CRS ，并导致短期及长期损害中枢神经系统形式的中风、自身免疫性疾病或脑病等。小胶质细胞抗原递呈引起外周血免疫细胞破坏血脑屏障，进而浸润中枢神经系统。总的结果是进一步加重神经炎症和损伤级联反应，包括但不限于突触丢失、脱髓鞘和兴奋性毒性。

四、传统抗病毒药物

面对如此猖狂的病毒，新冠药物的研发迫在眉睫。常规抗病毒药物的研发通常需要大量的资源和时间，但面对此次突发性的、高传染性的病原体所造成的公共卫生危机，常规研究显然过于滞后。因此新的抗病毒研发策略和技术显得尤为迫切，药物重定位筛选，即“老药新用”体现出巨大的优势。接下来我们来看看传统的抗病毒药物吧。

针对病毒侵入细胞的每一步，抗病毒药物分别有以下不同的潜在作用模式：

(1) 阻止病毒吸附穿透，如抗体；

(2) 竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖；

(3) 抑制病毒穿入和脱壳，如金刚烷胺、金刚乙胺、恩夫韦地、马拉韦罗；

(4) 抑制病毒蛋白的合成，如干扰素、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非地韦；

(5) 抑制病毒核酸合成，如阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠可抑制DNA聚合酶：碘苷抑制胸腺嘧啶核苷合成酶；

(6) 抑制病毒RNA反转录，如齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依法韦仑；

(7) 抑制新病毒的组装或释放，如干扰素和金刚烷胺抑制病毒组装；奥司他韦、扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂会抑制病毒释放。

五、SARS-CoV-2研究近况

经过近两年的摸索，新冠药物与疫苗的研发正在如火如荼地开展，让我们看看最新进展吧。

§12月8日，国家药品监督管理局应急批准腾盛华创医药技术（北京）有限公司新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）注册申请。这是我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物[10]。

• 12月21日，Sig Transduct Target Ther 刊登了在体外与小鼠体内评估他莫昔芬（Tamoxifen）和克罗米芬（clomiphene）的 SARS-CoV-2 抗病毒活性研究[11]。
  

• 12月21日， The Journal of     Antibiotics 刊登综述，总结了伊维菌素从 4 个大类 20 个层面上对抗 SARS-CoV-2 病毒的机制。
  

• 12 月 21 日，PNAS 刊登了新冠病毒 Spike 蛋白介导的病毒感染与细胞膜融合的分子机制的研究，提出刺突蛋白感染过程中的 S2’ 切割是新冠病毒感染过程中不可或缺的分子事件之一。因此，阐明     Spike 蛋白与 ACE2 受体结合后下游的分子和细胞机制或是遏制当前大流行和预防未来冠状病毒爆发的一个研究重点[14]。
  

• 12 月 22 日美国食品药品监督管理局(FDA)紧急批准辉瑞公司开发的一种治疗新冠病毒的口服抗病毒药物 Paxlovid，这是 FDA 批准的 首个 口服抗新冠病毒药物，也是全世界范围内第二款获批的新冠口服药物。Paxlovid     是 3CL 蛋白酶抑制剂 nirmatrelvir 与低剂量利托那韦(Ritonavir)的复方制剂，利托那韦有助于减缓 nirmatrelvir     的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，持久对抗病毒。Paxlovid 通过抑制为病毒创造其他蛋白质的主要病毒蛋白酶来发挥作用。
  

• 12 月 23 日，FDA 授予默沙东口服抗病毒药物 molnupiravir 紧急使用授权，用于治疗高危轻中度 COVID-19患者。molnupiravir，作为世界上 首个 被批准用于治疗 COVID-19 的口服抗病毒药物，是一种口服给药的强效核糖核苷类似物，可抑制多种 RNA 病毒的复制。[size=17.3333px]欢迎关注陶术生物药物筛选一站式平台公众号了解更多一线资讯。
  

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