【珐成浩鑫杯】制药人欲善制药，必先利手中器

腾龙1

生物制品的发展史，不仅是药物种类的发展史，还是制药技术与监管法规的发展史。

近10年，尤其是近5年，生物制品迎来了爆发增长期，单抗、CAR-T细胞、干细胞等最新最前沿的生物技术不断实现临床和产业化。

细心的我们，一定发现最新研制出来的生物制品，都是注射给药，而且这些药品都必须具备相当的生物学活性，尤其是当药品为活的细胞时。这些药品在生产过程中都必须使用最为严格的无菌生产工艺，而不能使用最终灭菌工艺。

众所周知，人是药品生产过程中最大的风险因素，在无菌生产工艺中更是如此，减少人的操作和干预将极大降低无菌风险。

如何降低人在生产过程中引入的风险，这是制药人在日常工作中不断思考的话题。每个企业都会制定一些列措施、汇聚成厚厚一沓的管理制度和操作规程，这些毫无疑问是成本最低的应对措施。

这些管理制度和操作规程的目的是控制人引发的风险，但是这些文件针对的目标都是参与生产过程的人员，而实施主体却还是参与生产过程的人员，所以这些措施只能降低人为过失引发的风险，而不能完全排除。为什么制定如此厚重的管理制度和操作规程，只能最大程度地做到有效控制、却无法排除人为风险？因为人在其中，这属于固有风险。

过去，受到技术、资金、产量等多重因素的制约，药企在设计生产线时，往往根据生产工艺把人的可操作行为作为首要考虑因素，人力无法胜任的工作交给设备来完成，设备只是作为辅助生产工具出现在生产线上。因此，我们往往会在生产车间中看到各种品牌、各种型号设备串联组成的生产线。

这样的一条生产线或许在十年前能够满足生产需求，但是随着现代制药工艺更加复杂、监管更加严格、产量更大，靠着东拼西凑形成的生产线已经不能满足复杂工艺的生产要求。

以除菌过滤工艺来说，在2016年发布的《除菌过滤技术及应用指导原则》中，首次明确提出“在除菌过滤系统应该增加冗余过滤，降低主过滤器失效的风险”；同时还明确提出“在最终灭菌工艺生产的无菌制剂的灌装前，或非最终灭菌工艺生产的无菌制剂的除菌过滤前，应该增加减菌过滤，降低除菌过滤前微生物污染水平”。针对增加冗余过滤和减菌过滤的法规要求，大多数企业都通过增加冗余滤器和减菌过滤操作满足法规的要求。

在2018年发布的《除菌过滤技术及应用指南》中，对除菌过滤工艺及系统在设计上进行了更加细致的要求，增加了“选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。”以及“过滤器位置设计时应该考虑有菌气体或液体的释放，并且根据产品批量、管路长短、安装和灭菌方便性等，确认过滤器安装的区域和位置。”等条款。根据指南的要求，过滤温度、过滤时间、过滤流速、进出口压差范围以及过滤流速都将成为除菌过滤工艺的关键工艺参数，原有组装的除菌过滤系统能否满足法规要求而继续使用呢？对此，几乎每家企业都会对自家的除菌过滤工艺和系统设计进行评估。如果将“过滤温度、过滤时间、过滤流速、进出口压差范围以及过滤流速”作为除菌过滤工艺的关键工艺参数，使用硅胶管组装的除菌过滤系统几乎无一达标，因为我们无法对除菌过滤过程的压差、流速、温度进行实时监控。

使用硅胶管组装的除菌过滤系统，在经过高温高压的灭菌之后，容易出现很多问题，比如：121℃以上的高温容易导致塑料件变形，在配件连接处容易形成漏点；组装系统在灭菌后的转移过程中受外力拉扯容易造成破损，是系统的完整性遭受破坏等。另外组装系统的完整性相较于自动化的配液系统差，且测试困难，更遑论配液操作的操作准确性和便捷程度。

由此，可以看出法规对制药生产过程的监管趋向更加严谨、科学，尤其涉及关键工艺的生产设备，自动化的要求和必要性更加凸显。

聊到生产设备自动化，不得不说稳定的生产设备和生产联动性是多么的重要。

从事药品生产的人最怕什么，设备故障，尤其是在生产过程中出现设备故障。每一次故障，就意味着一起质量事件，随之而来的就是调查原因、评估影响、整改措施、文件修订等等一系列工作。

想想当初从事生产时，湿热灭菌器的数据记录仪在运行过程中经常自动重启，导致灭菌记录缺失，浪费多少物料，浪费多少人力；同样的情况还出现在老旧的温度验证仪上。

在整个制药生产过程中，包装可能是所有药企投入最小、忽视最为严重的环节。灯检、贴签、装盒装箱、喷码及核对、称重、赋码，这样一条包装线常常因为相互之间没有信号联动而状况百出。这是单独的功能模块勉强拼凑导致的，这样的生产线我们常常称之为半自动生产线。

我们常常将生产设备或者生产线分为全自动、半自动。何为全自动，就是生产线上的所有设备表现出联动效应；何为半自动，由人控制设备完成原先人的操作，人不动，设备就会乱动。

这两者的本质差别在设计理念上，全自动是基于无人参与、自主完成生产过程的理念设计的，首重程序设计和信号交互；半自动是基于设备替代部分人的工作，但仍由人来控制完成生产过程的理念设计的，首重便利于人、减轻人的工作负担。

面对越来越复杂的制药工艺和大规模的商业化生产，人的干预操作越多，风险越大、生产效率越低。身为制药人，我们期待制药企业在设计生产线时尽可能选择全自动设备或者联动性较好的设备组成生产线；我们更加期待，中国的药机企业能够设计、制造出性能更加可靠稳定、工艺更加完善先进的制药利器。

猫咪特工

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