转载|从GVP谈风险识别与评估

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《药物警戒质量管理规范》（以下简称GVP）已于2021年12月1日起施行。GVP第六十二条规定，持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。风险识别与评估是药物警戒的关键组成部分，也是我国现行法规和技术指南中比较薄弱的一个环节，本文就此谈谈个人体会。
风险识别是风险管理的基础

风险识别是指识别药品不良临床结果的风险，并且有足够的科学证据表明它们是由药物引起的。对药品风险的识别或特征描述，包括风险名称，发生机制、证据来源和科学依据，风险特征如频率、绝对风险、相对风险、严重程度、可逆性、长期结果、对生活质量的影响，风险因素和风险组（包括患者因素，剂量，危险期，相加或协同因素），即是否识别出可以通过常规或额外的风险最小化活动将风险因素降至最低，目的是保证药物的获益大于风险，最终保护患者用药安全。

信号检测是风险识别的手段

GVP第五十五条规定，持有人应当对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。本规范为提高持有人风险识别的能力，首次提出了信号检测的概念，并对信号检测方法、信号检测频率、信号检测优先级判定及相关要求进行了原则性规定，为持有人做好药物警戒工作提供了依据，也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。

要做好信号检测必须完善信息收集途径，全面有效地收集疑似药品不良反应的信息，来源有自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。可通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，定期对学术文献进行检索，制定合理的检索策略，根据品种安全性特征等确定检索频率，检索的时间范围应当具有连续性。

信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定。并重点关注药品说明书中未提及的药品不良反应，特别是严重的药品不良反应及药品说明书中已提及的药品不良反应，但发生频率、严重程度等明显增加的。

持有人应当对信号进行优先级判定。对于其中可能会影响产品的获益-风险平衡，或对公众健康产生影响的信号予以优先评价。获知或发现同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点的，应当及时开展病例分析和情况调查。

风险评估是药品的获益与风险之间的平衡

风险评估是对风险识别所获取的风险因素、风险程度、风险性质等数据、运用概率论及数理统计等方法对风险进行描述、估计，为风险管理提供决策依据。

风险评估的原则是确保特定药品的利益超过最大可实现利润的风险。如果一种药品打算用于育龄妇女，则应明确提及生殖或发育毒性的数据，并评估在这一人群中使用的影响。对于特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、肾功能损害患者、肝功能损害或心脏损害患者、相关基因多态性人群、免疫缺陷患者的人群，应详细说明肾脏，肝脏或心脏受损的程度，以及遗传多态性的类型。

风险评估的方法是运用科学的统计学工具，结合医学专业知识，深入分析研究的一个评价过程。如在信号检测时发现一个异常的信号，就需要做信号验证，确认异常信号是否为安全信号，然后，再经过分析确认安全信号是否可以界定为风险。怎么做信号验证，就需要从不良事件数据中，剔除一些混杂因素如疾病本身的特性、合并用药、其他伴随疾病的影响等，将剩下的有价值的数据，从医学专业角度去分析这些信号，最终确定事件之间的关联性，进而确认安全信号是否为风险。比如某药物可能会引起患者出现头晕或视物模糊，但这个药物服用要求都是晚上睡前服用，那这个头晕和视物模糊相对来说就不算是风险。

常用的风险评估工具有：

1、一般的常用统计工具用于收集或组织数据、构建项目管理等，包括流程图、图形分析、鱼骨图、检查列表等。

2、风险排列和过滤是将风险因素进行排列和比较，对每种风险因素做多重的定量和定性的评价，权重因素并确定风险得分。风险评价可以使用“低/中/高”或“1/2/3”的分类和简单的矩阵。

3、失败模式效果分析（FMEA）。评估潜在的失败模式和因此对产品性能或结果产生的影响。一旦失败模式被确定，可应用风险降低来消除、减少或控制潜在的失败。

4、大数据分析。通过一些数据库，利用计算机发现目标药物产生的信号。此类方法目前比较常用的是比例失衡法。其中包括频数法和贝叶斯法，频数法也即四格表法包括比例报告比（PRR）和报告比值比（ROR），数值越大表示信号越强，即目标药物与目标不良反应之间联系越强。

对于已识别并评估的安全风险，持有人应当综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装，改变药品包装规格，改变药品管理状态等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制、患者登记等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。

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