新冠疫情下的中药注册审评思考

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前 言2020年以来，随着新冠疫情的肆虐发展以及中药在抗疫过程中取得的优异成绩，国人对中药的认可程度越来越高，伴随着这一特殊历史时期，我国的中药事业进入新的历史发展时期。
2021年包括清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒在内的十余个中药新药获批上市，数量创近5年新高（详细信息见表1）。2022年3月底，国务院印发《“十四五”中医药发展规划》也提出了“深化中医药领域改革，完善中药注册管理”的要求。第三十三届全国医药经济信息线上发布会上，国家药监局药审中心副主任周思源表示“药审中心通过抗疫三方的审评积累了足够的经验，已经将中药经典名方的审评路径打通，CDE通过“边评审、边研究、边总结”的工作模式，形成了中药复方制剂专家委员会管理办法、专家评审组建方案、评审程序与工作流程、临床和药学研究专业评审要点等文件，这些技术指导原则将陆续颁布实施”。
表1  2021年获批的中药新药

药物名称	申报单位	适应症分类
化湿败毒颗粒	一方制药	呼吸系统
宣肺败毒颗粒	步长制药	呼吸系统
清肺排毒颗粒	中国中医科学院中医临床基础医学研究所	呼吸系统
玄七健骨片	方盛制药	骨科
益气通窍丸	天津东方华康医药	五官科
益肾养心安神片	以岭药业	神经系统
芪蛭益肾胶囊	山东凤凰制药	肾病
虎贞清风胶囊	一力制药	痛风
解郁除烦胶囊	以岭药业	神经系统
银翘清热片	康缘药业	感冒
坤心宁颗粒	天士力	神经系统

本文通过梳理抗疫“三方三药”以及近期获批的中药新药信息，结合新版中药注册分类、药审中心配套文件落地情况，浅谈对中药注册审评的思考，不足之处，恳请指正。
（一）“三方、三药”启示

纵观古今，大疫出良方，三方，即清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方；三药，即金花清感颗粒、连花清瘟胶囊/颗粒、血必净注射液。这其中大部分来源于古代经典名方及其化裁方，是特殊历史时期的产物。笔者归纳总结了三方三药的来源、功效、临床使用情况、获批时间等信息，详细见表2。

表2 三方三药信息统计表

方剂/药物名称		来源	功效	临床使用	获批时间
三方	清肺排毒汤	来源于张仲景《伤寒杂病论》中的几个经典名方，包括麻杏甘石汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散。	宣肺透邪、清热化湿、健脾化饮。	可作为治疗轻型、普通型、危重型患者的通用方。改善发热、咳嗽、乏力等症状方面见效比较快而且明显，可有效促进重症患者肺部影像学改善、肺部病灶吸收。	2021年新冠肺炎期间研发上市。
	化湿败毒方	国家中医医疗队在国家诊疗方案推荐使用方剂基础上，结合金谭医院临床实践凝练而成。	解毒化湿，清热平喘。	适用于轻型、普通型和重型患者治疗，明显缩短核酸转阴时间、平均住院天数，明显改善临床症状、促进理化检查和肺部CT好转。	2021年新冠肺炎期间研发上市。
	宣肺败毒方	来源于几个经典名方，包括麻杏石甘汤、麻杏薏甘汤、葶苈大枣泻肺汤、千金苇茎汤等。	宣肺化湿、清热透邪、泻肺解毒。	适用于治疗轻型、普通型患者治疗，可缩短新冠肺炎患者临床症状消失时间、体温复常时间、平均住院天数等，一定程度上阻断轻型、普通型转重症。	2021年新冠肺炎期间研发上市。
三药	金花清感颗粒	——	疏风宣肺、清热解毒。	在治疗轻症、普通型患者中具有确切疗效，可缩短退热时间，淋巴细胞、白细胞复常率提高，转重症率明显下降。	2009年甲流期间研发上市。
	连花清瘟胶囊/颗粒	来源于经典名方麻杏甘石汤和银翘散。	清热解毒、宣肺泄热。	治疗轻型、普通型患者有疗效，发热、咳嗽、乏力等症状消失时间快，能减少轻型、普通型转重症的发生，促进核酸转阴。	——
	血必净注射液	——	化瘀解毒	用于治疗脓毒症，在治疗重症、危重症患者，适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征，也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。	2003年非典期间研发上市。

疫情期间，中药复方制剂在治疗领域取得的成绩有目共睹，用真实世界临床数据再一次证明古代经典名方中药复方制剂的疗效。加强跨学科技术领域的深度研究，积极引用新型技术手段证明中药复方制剂作用机理。例如以整体模型评价药物的药效、选择合理的药理和生化指标明确复方药效；通过入血成分测定、体外活性筛选揭示复方制剂有效成分；以转录组学、代谢组学、蛋白质组学、网络药理学等现代新技术阐明复方药效物质基础和作用机制，最终将“中药治病机理说清楚，多组分道明白”，促进中药高质量发展。  

（二）未来中药注册审评方向
区别于化药审评体系的“唯成分论”，新版中药注册分类不再以“有效成分、有效部位”作为划分依据，强调“以患者为中心、临床价值为导向”的评审理念以及“中医药理论研究和挖掘梳理古典医籍精华”的重要性。国家从政策导向层面提升了对“中药复方制剂”的重视程度，尤其是古代经典名方、名老中医方、院内制剂等具有人用经验的复方制剂，在审评审批过程中均给予不同程度的减免政策，如3.1类来源于古代经典名方目录管理内的复方制剂可减免药效学研究、临床研究；3.2类其他来源的古代经典名方复方制剂注册申报时提供药学研究、毒理学研究以及经典名方考证研究、人用经验研究资料。
表3 中药注册分类及特点总结

注册分类		新注册分类特点
1. 中药创新药	1.1 中药复方制剂	1. 提升对中药复方制剂的重视2. 原注册分类6类→ 1.1类
	1.2 单一提取物及其制剂	1. 不再以“物质基础”或“成分”作为分类依据。2. 原注册分类1类和5类→ 1.2类
	1.3 新药材及制剂、新药用部位及制剂	——
2. 中药改良型新药	2.1 改变已上市中药给药途径	鼓励中药二次开发，强调体现优势和特点1. 改善给药途径、改剂型2. 增加功能主治3. 重大工艺变更，物质基础有明显改变的4. CDE配套研究技术指导原则在制定中。
	2.2 改变已上市中药剂型
	2.3 增加功能主治
	2.4 生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的
3. 古代经典名方中药复方制剂	3.1 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂	鼓励传承创新1. 免临床，提供药学和毒理学研究资料即可。2. CDE已发布配套研究技术指导原则。
	3.2 其他来源于古代经典名方的中药复方制剂	拓展古代经典名方内涵，细化分类1. 不在目录内的或经典名方加减化裁方2. 提供药学、毒理学及人用经验资料。3. CDE已发布配套研究技术指导原则。
4. 同名同方药	——	1. 细化同名同方要的概念和基本要求2. CDE已发布配套研究技术指导原则。

（三）配套技术文件支持
围绕新版注册管理办法以及中药注册分类，药审中心陆续发布了支持各注册分类申报的技术指导原则，从两个维度阐述药品全生命周期监管，一为“药材、饮片、制剂生产”的体系控制研究，二为“从药物研发到上市后研究”的全过程质量控制体系。
表4 配套研究技术文件

序号	指导原则	发布日期
1	中药新药用药材质量控制研究技术指导原则	2020-10-13
2	中药新药用饮片炮制研究技术指导原则	2020-10-13
3	中药新药质量标准研究技术指导原则	2020-10-13
4	中药均一化研究技术指导原则	2020-11-05
5	中药新药研究过程中沟通交流会的药学资料要求	2020-11-10
6	中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则	2020-11-27
7	中药生物效应检测研究技术指导原则	2020-12-17
8	已上市中药药学变更研究技术指导原则	2021-04-01
9	中药生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南	2021-07-19
10	按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则	2021-08-31
11	中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则	2022-01-07
12	其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则	2022-04-28
13	基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则	2022-04-29
14	基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则	2022-04-29

据悉，《“三结合”注册审评证据体系下人用经验的药学研究技术指导原则》、《中药新药临床试验用样品研究技术指导原则》也在组织制定中。
结语
面对新机遇、顺势而为，在药审中心摸索构建“三结合，即中医药理论、人用经验、临床试验”中药注册审评证据体系的同时，我们在立项调研过程中应充分理解国家政策法规导向，根据中药的研发规律和实际情况引入新方法、新工具。
1、在“以患者为核心、临床价值为导向”的基础上进行立项调研和科学研究工作。2、“传承精华”加强古代经典名方研究、梳理，充分挖掘古典医籍精华。3、“守正创新”运用新方法、新技术促进中药高质量发展、走向国际。4、将技术法规研究透彻，适应以“技术指导原则”为核心的审评体系要求。

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谢谢分享            希望中药越来越好  

WithanOrchid

谢谢分享，中药会越来越好

MrBao1

谢谢分享，中药会越来越好