仿制药欧美日注册申报那些差异点

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对于想进行产品中外（这里仅讨论欧美日）双报的国内公司，不少领导会认为是同一个产品同一条线生产，一次验证生产，一样研究方案，一套研究资料可以实现中美欧多报，但实际操作上，并不是想当然的一套CTD注册资料就可以，在前期原辅包供应商选择、参比制剂选择、质量标准制定上都要综合考虑各自生产的要求。


一、上市许可持有人（MAH）和注册机构
美国：中国公司可以当上市许可持有人，但要指定一名美国代理人，作为注册代理，与官方沟通联系。欧洲：中国公司不可以当上市许可持有人，需要指定欧盟境外企业作为上市许可持有人或在欧盟成立公司，需要指定EU QP和QPPV。日本：MAH必须为在境内设立的机构，非日本设立的机构需要通过日本境内的代理MAH实现产品在日本的上市。
二、原料药、辅料和包装材料
1. 原料药中国：原料药实行关联审评，需在CDE的原辅包登记平台完成登记，如不登记，应随制剂产品递交全部原料药部分CTD资料；要符合中国药典的要求。美国：关联审评，DMF登记，符合美国药典的要求。供应商应为持有激活状态的DMF号的企业或者公司自制原料药。欧洲：CEP证书、ASMF程序或者全套技术资料。供应商应为有CEP证书或者EU ASMF的企业，或者公司自制原料药。日本：原料药MF登记。
对于中外双报的自制原料药需分别建立符合中国药典和国外药典要求的质量标准，并分别在中国与国外进行注册登记或注册提交。外购原料药也需满足此要求,因此需向同时进行了国外及国内注册登记的原料药厂家购买。


2. 辅料和包装材料中国：辅料和包材必须符合中国药典或国家标准以及相关cGMP标准规范，辅料和包材必须进行DMF登记。美国：辅料和包材必须符合USP-NF以及相关cGMP标准规范，辅料可不进行DMF登记，制剂用包材必须进行DMF登记。需提供厂家符合USP标准的报告单。原料药用包材无需进行DMF登记。欧洲：无特殊要求，MAH责任制，MAH负责确保辅料、包材适用于药品生产，质量控制应符合欧洲药典或成员国药典要求。需提供厂家符合EP标准的报告单。日本：无特殊要求，辅料质量控制应符合日本药典。
对于中外双报，外购辅料的厂家需分别建立符合中国药典和国外药典要求的质量标准，并在中国进行注册登记。外购包材的厂家需分别建立符合中国国家标准和国外药典要求的质量标准，并在中国进行注册登记。中美双报（制剂）需包材厂家在美国进行注册登记，中欧或中日双报无需包材厂家在国外进行注册登记。申报国外原料药使用的包材无须进行DMF登记。
三、参比制剂
中国：国家局公布的参比制剂目录，包括原研进口、原研本地化或欧美日上市的原研品。美国：须是美国橙皮书上公示的参比制剂欧洲：须是欧盟或其成员国上市的原研药品日本：须是日本上市的原研药品
对于中外双报，欧美日认可的参比制剂都必须是本境内上市的，中国认可原研进口或者原研在美国、欧盟或者日本上市的制剂作为参比制剂，故如果要进行中外双报，需选择中外均认可的同一参比制剂进行BE试验，或者一个试验多交叉同时考虑多个参比制剂。

四、产品质量标准
中国：需建立符合中国药典/进口注册标准要求的质量标准。美国：需建立符合USP要求的质量标准。欧洲：需建立符合EP/BP要求的质量标准。日本：需建立符合JP要求的质量标准。
对于中外双报，制剂需分别建立符合中国药典和国外药典要求的质量标准，并分别在中国与国外进行注册提交。虽然质量标准需要按不同药典要求分市场建立，但是在公司内部检测上，只要检测方法是通用的或药典委员会互认可的，可以一次检测，分别按各自市场标准开具COA。
五、生物等效性研究
1. BE试验中国：需要空腹BE和进食BE研究，需进行BE备案后才能进行BE试验。国内不否定在境外BE试验中心，但对于同时中外双报，建议选择国内的BE试验中心。美国：需要空腹BE和进食BE，需要按FDA特定产品研究数据库要求进行等效性研究，无需进行BE备案。不限定BE研究中心所在地，符合GCP和GLP即可。欧洲：通常情况下仅需要空腹BE。不限定BE研究中心所在地，符合GCP和GLP即可。无需进行BE备案。日本：通常情况下仅需要空腹BE。无需进行BE备案。欧美日都认可ICH GCP指南，按照ICH E6 GCP开展的临床试验，都能满足欧美日要求。

对于中外双报，中国更认可境内进行的BE研究，境外进行的BE研究需证明没有人种差异，欧美日均认可境外的BE试验。因此，推荐在中国进行符合中外要求的BE试验，美国FDA官网显示国内已有超过35个临床试验机构接受了FDA的检查，因此可以与这些机构进行合作。
2. BE试验的生产要求中国：BE试验批次需在申报的商业化生产线上生产。美国：在中试以上生产线生产，可以与商业化生产线不一致，但需符合cGMP要求，且BE批次生产原理及工艺参数与商业化生产基本一致。欧洲：在中试以上生产线生产，可以与商业化生产线不一致，但需符合EU GMP（PIC/S GMP）要求，且BE批次生产原理及工艺参数与商业化生产基本一致。
对于中外双报，生产线的软、硬件应符合国际GMP的要求。
3. 体外溶出曲线研究
中国：体外溶出曲线试验要求三种不同介质（一般推荐pH 1.2或1.0、4.5和6.8）。美国：体外溶出曲线试验需要按照FDA推荐方法和介质开展，不要求多种介质。无FDA推荐方法则需进行三种不同介质的溶出曲线考察，一般推荐pH 1.2、4.5和6.8。欧洲：体外溶出曲线试验要求三种不同介质（一般推荐pH 1.2、4.5和6.8）和QC介质。日本：体外溶出曲线试验要求三种不同介质（一般推荐pH 1.2、4.5和6.8）。
对于中外双报，需要考察至少三种溶出介质，需包含FDA推荐的溶出介质和方法。对于缓控释制剂还需考虑剂量倾泻试验。对于带刻痕的可掰片，还要进行半片/掰片研究。
六、注册费用
美国：注册费用按年度调整，但近年来费用越来越高，2022年度ANDA注册费高达22万多美金，而且上市销售之后每年需要较高的原料药（近6万美金）和制剂场地注册费用（约21万美金），且产品上市后每年需要缴纳较高的产品年费（15-150万美金）。欧洲：无场地注册费用，产品上市后每年需要缴纳20几万的产品年费。在欧洲需要聘请在欧洲的药物警戒系统维护人员及质量授权人QP，费用每年需几万至几十万欧元。
七、其他
7.1 资料递交方式中国：纸质递交，且需刻盘提交。中国正逐步推行eCTD，之后仿制药用eCTD递交是必然趋势。美国、欧洲、日本：eCTD电子递交
7.2 药物警戒系统美国：无要求欧洲：须有药物警戒体系和QPPV，需符合GVP。日本：须有药物警戒体系，但由日本境内的MAH承担。
7.3 场地注册美国：需要API和制剂的生产厂、BE研究中心、生物样品检测中心等场地进行场地注册。对于API和制剂的生产厂需要缴纳高额场地费。欧洲：不要求场地注册。日本：需要产地注册，日本境外的药品制造企业，需要取得国外制造厂商认定。
最后总结下，对于中外双报的一些启发和想法：1. 对于人员和团队配置

• 配备充足的法规注册团队，公司内部对应市场对应品种都应配备一个成熟的国际注册人员。
• 建立良好的当地合作方，建立与对应市场的官方沟通或者承担MAH角色的当地合作方。
• 提前规划海外销售，拟定销售团队或者销售伙伴，法规市场注册和维护成本高，上市前应充分考虑其市场规划。
  

2. BE合作机构的确定选择的BE研究机构应符合ICH GCP要求，选择曾通过FDA或欧盟药监官方检查的机构。
3. 管理理念的转变欧美日都是严格的法规市场，犯错违规成本极高，任何侥幸、投机、不能持之以恒的自律都将带给企业灭顶之灾，所以一定要做好理念和文化的转变，从严生产、管理，确保合规。

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cometchueng2019

谢谢楼主分享

王秀杰1

您好，请问这个的法规出处？
“2. 辅料和包装材料中国：辅料和包材必须符合中国药典或国家标准以及相关cGMP标准规范，辅料和包材必须进行DMF登记。美国：辅料和包材必须符合USP-NF以及相关cGMP标准规范，辅料可不进行DMF登记，制剂用包材必须进行DMF登记。需提供厂家符合USP标准的报告单。原料药用包材无需进行DMF登记。”

mj761123

谢谢楼主分享