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这是FDA在2017年8月对浙江海正药业检查开出的一份483。从内容看，检查是针对海正提交的某原料药和片剂的产品注册。检查时间从2017年8月7日至8月11日，2位检查官开出了8个发现项。一起来看看：
发现项
1）实验室记录没有总是包含相关的元数据，以确保符合建立的程序 检查支持原料药DMF的2012-2014年的原始HPLC色谱数据，发现不能完全证明收集和报告的数据的完整性，例如：
原料药A的某批次12个月的稳定性数据没有审计追踪数据。检验员说当时还没有开启审计追踪，所以无法调用。 某批号0-24个月时间点的稳定性数据，采用单机版的安捷伦HPLC系统，没有系统的审计追踪或其它控制来确保数据的完整性。
2）设备清洁和维护保养的程序有缺陷
某片剂生产用的压片机的清洁验证研究中，对取样点的论证没有科学的理由（例如风险评估）。也没有特别规定擦拭取样的位置（如图示、照片）。例如，验证报告说对某某内表面做了取样。但是，没有证据证明取样位置确保了最差状况的位置被取样。 某片剂生产结束后，对某压片机的日常清洁，采用纯化水作为清洗剂，但是对使用纯化水没有科学的评估和论证，也没有从生产过程中使用的原料药和辅料考虑，来评估使用纯化水的清洗效果。 某压片机的清洁程序文件，在以下内容方面缺少特定指引：如何拆卸和重装设备、使用的纯化水的温度、采用的清洁工具（例如刷子）和行动。
3）没有适当地监控样品的贮存条件 对稳定性实验箱的日常监控，是在设备确认研究中发现的最高温度和湿度的位置。这些位置没有代表实验箱内的最差状况位置（最冷点/最低湿度）。
4）记录没有同步完成 8月8日检查微生物实验室时，发现微生物检测员正在准备将当天早些时间已经制备好的纯化水和样品的监测碟放入培养箱，而这些样品的记录单上，要么是已完成，要么是空白。
5）微生物限度检查的实验室记录数据不完整，不能确保符合建立的程序 某片剂的微生物限度检验方法验证中，以及某片剂的稳定性实验数据中，存在以下缺陷：未记录所用的样品重量；微生物检验记录单上未记录检验员的签名和日期；没有记录能证明谁在何时做了将某某批次的样品的碟子从培养箱转移的操作。
6）生产工艺的变更记录不完全 公司在2016年对原料药的生产工艺进行了两个重大变更。在文件中没有记录风险或其它科学评估，来论证对这些工艺变更的认可以及效果的监测所采取的行动。
7）工艺验证研究未包含所有相关数据历史 某原料药2010年的工艺验证中的过程控制数据，存在以下缺陷： 8）原料药成品的贮存区未维持在良好的维修状态 在8月9日走至该原料药贮存区时，发现在贮存有原料药的房间102、104和105，均有漏水。
思考虽然这是2017年的检查报告，虽然不同的检查官的检查思路、手段、结果可能都会不同，但是，从这份对药品注册现场的检查483中，我们可以看到的是：
注册现场检查，重点有两方面： 支持产品注册用的数据的完整性 生产该注册产品的现场的GMP符合性（再延伸到对整个GMP/PQS管理体系的能力的评价）。
8个检查发现项中： 发现项1、5、7，都涉及到支持注册的数据的完整性问题，包括图谱没有审计追踪、原始电子图谱缺失、人工记录的日期和签名缺失、记录设计不完善的问题。
发现项2、3、4、6、8，则是现场的GMP符合性的问题，包括：设备（生产注册产品用的）清洁程序和清洁验证问题、稳定性实验箱的确认和日常监控问题、记录的同步性问题、变更的评估和实施问题、产品贮存区的硬件维护问题。
从问题5和8来看，推测这次的检查可能是突然实施的，不然，至少像记录没签名和日期、现场漏水这样的缺陷不会让他找到。
不过，在早期的产品注册中，电子数据不完整（缺电子图谱，缺审计追踪）这样的问题是广泛存在的。问题的原因，除了那时对数据完整性的概念和管理不了解以外，更多的，可能是有意的。
而在现在的产品注册中，由于过分注重数据完整性，其实也存在很多逻辑问题：比如，因为不想让有问题的批产品数据出现在QC的数据系统中，所以，可能总会在某个隐秘的角落藏着一台样机，做着试进样检验，确定没问题再在QC仪器上正式进样，或者直接全部用假样来进样。这样的话，你可能会发现，从物料投料、到过程控制、到最终产品的结果，没有可追踪性。比如原料中的某杂质有多少，本来呢，到了第一步、第二步时应该到多少多少，最终被除掉，但是呈现的数据没有这个趋势，可能第一步就没了，第二步又出来了一点点。。。
这样的掩耳盗铃，即使检查人员没有发现，但是，也让自己对放大后的工艺过程控制的情况无法有正确的理解。对日常监控中发现的问题无法建立正确的控制。
实践 1）清洁程序和清洁验证 设计清洁程序时，从所用各种成分的性质来考虑清洁剂的选择，并且要有充分的书面论证。并不一定要求成分能溶解于水，不能溶解时，水的量、温度、压力（如果靠冲洗而不是溶解来去除污染的话）、时间等参数，要有量化的指标，去验证这些量化的指标，而不要是“冲洗至无肉眼可见残留”。文件要规定得足够详细，但，并不是足够详细就一定能保证清洁程序的可重现。
清洁验证时，要图示标注取样的位置，并说明取样位置的合理性。
2）稳定性实验箱 这个案例中，稳定性实验箱日常没有监控最冷和最低湿度点被列为缺陷，从我们日常的考虑来说，有些让人不能理解。但是，针对某些特定产品来说，也许，确实不是最高温度和最高湿度点是最差状况，所以，我们的设备确认和设备监控，不能以一种普适的状态来执行，还是要考虑具体的产品情况、具体的用途。
这个原则，不仅仅是说稳定性实验箱。
3）变更控制的风险分析和风险消减及控制 2016年，重大工艺变更，没有风险评估和对风险消减行动的认可和效果的评价，我想海正应该不至于如此。真实的原因我们也不去猜测了。
对工艺变更，可能更多的企业会体现的是没有变更，而不是变更但没有风险分析。不体现变更，可能意味着更多的造假掩饰，但，更大的问题，其实可能是变了半天，发现不行，又要变回来或者变成其它样子。
对工艺变更太草率，而对工艺变更的论证和控制太无力，这才是许多企业的问题。
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发表于 2022-9-4 17:25:45
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