《复方药物临床试验技术指导原则》征求意见，不适用于中药

沁人绿茶.

转自：CDE 编辑：水晶


9月7日，CDE发布公开征求《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知。


适用范围：本指导原则主要适用于化学药品，其一般原则也适用于治疗用生物制品。在体内分解为两种或以上活性成份的药物研发也可参考本指导原则。


本指导原则不适用于中药复方药物以及由维生素、微量元素和矿物质组成的复方药物。  


主要内容：本指导原则主要分为五个章节和参考文献，五章节分别为背景和目的、适用范围、组方合理性的整体考虑、临床证据的整体考虑、临床试验设计的考虑。主要内容包括：  


第一节背景和目的：主要阐述了复方药物的定义、其明显临床优势的解析，以及制定本指导原则的目的。  


第二节适用范围：主要阐述了本指导原则的适用范围。本指导原则主要适用于化学药品，其一般原则也适用于治疗用生物制品。在体内分解为两种或以上活性成份的药物也可参考本指导原则。  


第三节组方合理性的整体考虑：主要阐述评估复方药物组方合理性的考虑要点。通常，组成复方药物的单药为已知活性成份，应有充分的临床试验数据证实各单药的有效性和安全性，且各单药应是相同作用机制药物中基于临床试验和/或临床实践应用中广泛确认的主流药物。各活性成份对疗效和/或安全性均具有一定的贡献。论证组方合理性应从各单药的作用机制、药物相互作用、给药方案等方面综合考虑。并说明了不鼓励开发的具体情形。  


第四节临床证据的整体考虑：  


主要阐述复方药物申报上市时需提供的整体临床证据，包括：复方药物的临床试验和/或联合用药的临床试验、或临床试验结合文献数据等。提供的数据需证明复方药物中各活性成份对疗效和/或安全性的贡献、以及确证复方药物治疗相对于单药治疗的明显临床优势。  


第五节临床试验设计的考虑：复方药物临床试验的设计取决于复方的立题和治疗目标。针对用于加载治疗、初始治疗的不同类型复方，分别阐述了临床试验设计的具体考虑和重点关注内容。针对用于初始治疗适应症的复方药物中各活性成份都具有疗效的情形，确证性临床试验通常需要证明复方药物在预先设定时间点上的临床结局具有优效性，且安全性特征可接受。  


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复方药物是指含有两种或两种以上已知活性成份的药物。复方药物是改良型新药的一种重要类型，其临床研发具有特殊性。复方药物临床试验的设计取决于复方的立题和治疗目标。复方药物的研发涉及不同适应症领域、不同疾病和活性成分的特性，但其临床研发具有共性的技术考虑。  


为了科学引导企业合理地开发复方药物，进一步明确临床试验技术标准，我中心起草了《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。  


我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。  


您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：  


联系人：华尉利，徐小文  


联系方式：xuxw@cde.org.cn,huawl@cde.org.cn  


感谢您的参与和大力支持。  


国家药品监督管理局药品审评中心  


2022年9月7日  


相关附件   


1《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》.doc  


2《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明.docx  


3《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表.docx


复方药物临床试验技术指导原则  


（征求意见稿）  


2022年8月  


一、背景和目的  


复方药物是指含有两种或两种以上已知活性成份的药物。与单药治疗相比，复方药物应具有明显的临床优势。  


复方药物的明显临床优势具体包括：①经单药治疗效果不佳的患者，使用复方药物可提高疗效，或在提高疗效的同时能够更快速的起效。②由于复方药物中一种活性成份可抵消另一种活性成份的不良反应，或复方中活性成份的剂量低于其单药治疗的标准剂量，因此可提高复方药物的安全性。③对于需要接受两种或两种以上单药联合治疗、并经联合治疗病情得到充分控制的患者，复方药物可作为联合用药的替代治疗，进而改善依从性。  


本指导原则旨在为开发新复方药物的临床试验提供技术建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of  Technical Requirements for Pharmaceuticals for HumanUse，ICH）和其他相关技术指导原则。  


本指导原则仅代表当前建议，将基于科学研究进展进一步更新。如有本指导原则未涵盖的情形，应与监管机构沟通交流。  


二、适用范围  


本指导原则主要适用于化学药品，其一般原则也适用于治疗用生物制品。在体内分解为两种或以上活性成份的药物研发也可参考本指导原则。本指导原则不适用于中药复方药物以及由维生素、微量元素和矿物质组成的复方药物。  


三、组方合理性的整体考虑  


组成复方药物的单药应为已知活性成份，应有充分的临床试验数据证实各单药的有效性和安全性，且各单药应是相同作用机制药物中基于临床试验和/或临床实践应用中广泛确认的主流药物。通常，组成复方药物的各活性成份对疗效和/或安全性均具有一定的贡献。某些情况下，复方药物的某一种活性成份本身对目标适应症没有或只有很低的疗效，但其可通过能够改善其他活性成份的药代动力学特征或抑制影响药物疗效的其他因素等，来提高其他活性成份的疗效。例如，含左旋多巴和卡比多巴的复方药物（卡比多巴为PK增强剂）、抗菌药物与酶抑制剂组成的复方药物。  


应评估复方药物的组方合理性，从各单药的作用机制（例如作用机制具有互补性）、药物相互作用、给药方案（例如给药频率）等方面进行论证。应充分了解复方药物中各单药成份的药代动力学特征和安全有效性，以及联合用药的普遍性（联合用药的支持性研究文献数据和/或参考临床诊疗指南中对联合用药的推荐），在此基础上，充分评估组成复方药物的合理性和必要性。如果用不同适应症的各单药成份组成复方开发新的目标适应症，需提供充分的合理性和必要性依据。不鼓励将治疗不相关疾病的活性成份组合成复方药物。  


应预先评估复方药物治疗相对于单药治疗的潜在临床优势。例如，预期复方药物能够通过增强疗效和/或提高安全性来改善获益-风险比。仅基于减少服药片数尚不足证明复方药物的明显临床优势。应证明复方药物的优点大于其潜在缺点（例如增加或加重不良反应、不方便个体化调整剂量）。  


四、临床证据的整体考虑  


应确证复方药物治疗相对于单药治疗的明显临床优势。证明复方药物中各活性成份对疗效和/或安全性的贡献、以及复方药物通过增强疗效和/或提高安全性改善获益-风险比。  


申报上市时可提供的临床证据包括：复方药物的临床试验和/或联合用药的临床试验、或临床试验结合文献数据。应提供充分的PK、PD和疗效/安全性研究数据，以支持对复方药物的各种剂量规格进行评价。如果提交的证据是联合用药的临床试验，还需通过复方与单药联合用药的生物利用度比较研究证明联合用药与复方药物具有相似的药代动力学特征，以提供联合用药与复方药物的桥接证据。对于局部给药局部起效药物组成的复方药物，则还应遵循局部给药局部起效药物临床试验相关指导原则。  


五、临床试验设计的考虑  


复方药物的适应症定位通常包括三种：①使用复方中一种单药（或两种药物）治疗效果不足的患者的加载治疗；②用于接受两种或以上单药联合治疗后病情得到充分控制的患者，作为联合用药的替代治疗；③既往未曾使用复方中任何一种单药治疗的患者的初始治疗。  


（一）加载治疗  


1、药物相互作用研究（DDI）  


通常应进行活性成份之间的药物相互作用研究，除非通过其他证据（来自体外试验数据、对相互作用机制的认识或其他已发表的临床试验数据）确定复方药物中各活性成份之间是否存在药代动力学相互作用。如果确定联合用药对临床安全性没有重要影响，则可豁免各活性成份之间的DDI研究。  


在某些情况下，复方药物可能对其他合并用药的药代动力学产生潜在影响，应对是否开展复方药物与其他合并用药的人体DDI研究进行论证，特别是如果复方药物中含有PK增强剂（例如代谢酶或转运体的抑制剂/诱导剂）时。  


特殊人群（肾功能损害患者、老年人等）联合用药时的潜在药物相互作用也应予以关注。可在疗效/安全性研究中使用群体PK数据进行分析。如果体外研究和/或临床数据证实无PK相互作用，则可豁免在特殊人群中开展专门的DDI研究或群体PK分析。  


2、药效学研究/探索性试验  


药效学数据有助于了解复方药物中活性成份之间的药效学相互影响，并可为复方药物的剂量选择、配比组成提供依据。  


采用析因设计试验可证明复方药物不同活性成份之间是否存在附加效应或协同效应。当单一活性成份存在多个有效剂量水平时，析因设计可同时比较不同剂量单药和不同配比的组方和各单药、安慰剂的疗效和安全性。以药效学指标为终点的析因设计研究（包括单药的所有有效剂量组），可提供剂量探索数据。通常，应基于析因设计，对多个剂量水平进行充分探索后，根据试验结果，选择合理配比和剂量的组方进行确证性临床试验。  


如果复方药物采用单药已经批准的治疗剂量组合，应提供充分证据说明复方药物的配比和剂量选择的合理性。  


3、确证性临床试验  


确证性临床试验需在复方药物中单药成份治疗效果不足的患者中，开展优效性设计的随机对照临床试验，以证明复方与单药相比具有更佳的疗效。例如，通常采用加载试验设计：A单药治疗效果不足的患者，可随机接受AB复方药物（或A+B联合用药）、A单药治疗。如果有临床合理性依据的情况下，也可将AB复方药物仅与A或B进行比较，但AB复方药物的适应症仅限于A或B治疗效果不足的患者。对于三个活性成份组成的复方药物，需证明复方与其中两个活性成份联合用药或它们组成的复方比较，具有更佳的疗效。  


在某些治疗领域，可能需要将复方药物与现有标准治疗进行比较，或这样做更可取。例如，该标准治疗药品通常与A或B属于相同的治疗类别并具有相似的性能，并应根据相关临床指南进行论证。  


如果目标适应症人群为慢性疾病需长期给药，应提供联合用药或复方药物的长期安全性数据，用于支持申报上市，申报资料应提供真实可靠且可用于评价的数据。  


对于试验设计的其他考虑，如疗效终点和研究周期等，应参考相关指导原则。  


（二）初始治疗  


1、药物相互作用研究（DDI）、药效学研究/探索性研究  


参见“加载治疗”适应症的相应内容。  


2、确证性临床试验  


初始治疗指立即给予患者复方药物进行治疗，而不是根据治疗效果逐步个性化添加另一种活性成份。应预先评估并确定合适的初始治疗目标人群。  


初始治疗的确证性临床试验的具体设计取决于复方的立题和治疗目标，需证明复方相对于单药治疗，能获得更好的疗效或安全性。对照组根据试验设计确定，可能是安慰剂或单药治疗或联合用药。关于长期用药的安全性数据参见“加载治疗”适应症的相应内容。  


（1）复方提高有效性  


1）复方中各活性成份都具有疗效  


通常需要进行随机对照临床试验，证明复方药物在预先设定时间点上的临床结局具有优效性，且安全性特征可接受。通常可采用平行组设计，例如，A+B对比A、B的随机、平行对照试验设计。有时可增加安慰剂对照组。  


在某些情况下（例如高血压），复方用于初始治疗还可更快实现预期治疗效果，需通过临床试验证明。  


2）复方含一种PK增强剂  


如果复方中拟加入一种已知活性成份的PK增强剂，则试验设计参照上述“1）”项要求。在这种情况下，如果基于体外、临床前研究和/或PK、PD数据有合理的依据，在随机对照临床试验中应以已知活性成份药品为阳性对照，而不需设置PK增强剂组。  


3）复方的活性成份之间存在协同效应  


如果一种（或多种）活性成份本身对目标适应症没有或只有很低的疗效，但充分的机制研究数据（例如使用生物标志物）提示其与其他活性成份之间存在协同效应。机制研究数据（例如体外数据）、临床前研究和人体PD数据可能提示复方可增强疗效。在这种情况下，仍需要证明与对目标适应症有确切疗效的单药成份相比，复方药物可增强疗效。  


（2）复方改善安全性  


如果复方药物的治疗目标是改善安全性，应进行随机对照临床试验，证明复方药物与单药治疗相比具有更好的安全性/耐受性。随机对照临床试验的主要终点应是预先明确定义的不良反应，同时还需要证明复方药物与单药治疗相比疗效不降低。  


例如，如果组成复方药物的某个活性成份剂量低于其单药治疗的适宜剂量，应将复方药物与单药治疗的适宜剂量进行比较。又如，复方中的一种活性成份可抵消或改善其他活性成份引起的某种不良反应。如果体外实验数据、临床前数据和/或人体药效学数据表明，可提高安全性的活性成份本身对目标适应症没有疗效，在随机对照临床试验中不需设置该活性成份组。  


（3）单药治疗不符合伦理的情形  


在人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）或某些抗感染领域，单药治疗效果不足或可能导致耐药性的快速发生，故将单药治疗设为对照组是不合适或不符合伦理的。在这种情况下，确证性研究应将新的复方药物与现有的复方药物或标准联合疗法进行比较，证明新的复方药物与现有的复方药物或标准联合疗法相比，具有相似（非劣效）或更好的疗效/安全性。  


主要参考文献  


1.European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human use(CHMP). Guide lineonclinical development of fixed combination medicinal products.1October2017.  


2.European Medicines Agency， Guide line on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension.1January2017.  


3.FDA，Hypertensioneveloping Fixed-Combination Drug Products for Treatment Guidance fo rIndustry（2018）.  


复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）  


起草说明  


一、起草目的  


复方药物是指含有两种或两种以上已知活性成份的药物，是改良型新药的一种重要类型，其临床研发具有特殊性。为了科学引导企业合理开发复方药物，药品审评中心组织起草了《复方药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，旨在进一步明确技术标准，包括对复方药物的适应症定位、组方合理性评估的要点、以及临床试验设计的具体考虑以及申报上市的临床证据要求等，为复方药物的临床研发和评价提供指导。  


二、起草过程  


本指导原则由药审中心化药二部牵头立项并起草。起草工作于2022年1月启动，经起草小组充分调研和讨论，在参考国内外相关指导原则基础上，明确了复方药物临床试验技术指导原则的主要框架，在借鉴欧盟相关指导原则的基础上，结合审评实践，形成前期初稿。于2022年7月30日至8月5日完成了中心内部征求意见。之后，针对关键问题在指导原则工作组内讨论后形成初稿。于2022年8月8日经部门技术委员会审核，形成征求意见稿。  


三、起草思路  


复方药物是改良型新药的一种重要类型。现行《化学药品注册分类及申报资料要求》明确要求改良型新药应具备明显的临床优势。  


复方药物临床试验的设计取决于复方的立题和治疗目标。复方药物的研发涉及诸多不同适应症领域、不同疾病和活性成分的特性，但其临床研发具有共性的技术考虑。EMA于2015发布了《固定复方制剂临床开发指导原则》，并于2017年进行了更新。美国FDA于2018年发布了《治疗高血压的固定剂量复方药物研发指导原则》。我国对于复方药物的研发和评价也积累了一定的经验。  


为了规范复方药物的临床研发和评价，提供明确的技术标准，我中心在借鉴欧盟相关指导原则的基础上，结合我国现行法规的要求和复方药物科学审评实践，制定本指导原则。  


四、主要内容  


本指导原则主要分为五个章节和参考文献，五章节分别为背景和目的、适用范围、组方合理性的整体考虑、临床证据的整体考虑、临床试验设计的考虑。主要内容包括：  


第一节背景和目的：主要阐述了复方药物的定义、其明显临床优势的解析，以及制定本指导原则的目的。  


第二节适用范围：主要阐述了本指导原则的适用范围。本指导原则主要适用于化学药品，其一般原则也适用于治疗用生物制品。在体内分解为两种或以上活性成份的药物也可参考本指导原则。  


第三节组方合理性的整体考虑：主要阐述评估复方药物组方合理性的考虑要点。通常，组成复方药物的单药为已知活性成份，应有充分的临床试验数据证实各单药的有效性和安全性，且各单药应是相同作用机制药物中基于临床试验和/或临床实践应用中广泛确认的主流药物。各活性成份对疗效和/或安全性均具有一定的贡献。论证组方合理性应从各单药的作用机制、药物相互作用、给药方案等方面综合考虑。并说明了不鼓励开发的具体情形。  


第四节临床证据的整体考虑：  


主要阐述复方药物申报上市时需提供的整体临床证据，包括：复方药物的临床试验和/或联合用药的临床试验、或临床试验结合文献数据等。提供的数据需证明复方药物中各活性成份对疗效和/或安全性的贡献、以及确证复方药物治疗相对于单药治疗的明显临床优势。  


第五节临床试验设计的考虑：复方药物临床试验的设计取决于复方的立题和治疗目标。针对用于加载治疗、初始治疗的不同类型复方，分别阐述了临床试验设计的具体考虑和重点关注内容。针对用于初始治疗适应症的复方药物中各活性成份都具有疗效的情形，确证性临床试验通常需要证明复方药物在预先设定时间点上的临床结局具有优效性，且安全性特征可接受。  

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