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[合成] 有机合成工艺研究与开发的路线选择

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药生
发表于 2022-9-20 12:00:00 | 显示全部楼层 |阅读模式

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路线的选择应该找到关键词:安全,环保,法律,经济,控制和产出。


绿色化学的原则
序号
原则
评论
1
预防
预防废弃物产生优于到最后来降低废弃物
2
原子经济性
工艺中所有的原料都融入到最终产物中
3
尽量减少危险的合成步骤
尽量不使用或产生有害物质
4
设计安全的化学
有效的化学品且毒性最小
5
安全的溶剂及助剂
绿色溶剂见 ICH Q3C
6
高能效
工艺尽量在室温常压进行。能耗成本会影响大宗化学产品的CoGs
7
使用可再生资源
可再生资源是可持续的,不会耗尽
8
减少衍生化
不使用保护基,它们会增加反应步骤并且产生更多废弃物
9
催化
(可循环的)催化可以减少废弃物的产生
10
可降解的设计
可迅速分解成无害的物质
11
实时分析,防止污染
避免副产物的形成
12
固有安全化学,防止事故
降低事故的可能性,“设计的温和性”

绿色化学的另外12条原则
序号
原则
评论
1
副产物鉴定以及定量
平衡方程:水是理想的副产物
2
报告转化率、选择性和生产力
确定优化的机会
3
建立工艺的完整物料平衡
差的物料平衡说明工艺还没有很好地被理解,并且无法有效地进行控制
4
测量空气和排水中溶剂和催化剂的损失
降低对环境的影响
5
研究基础热化学
安全考虑
6
预估传质传热限制
工艺放大的安全及减少杂质。优选连续工艺
7
请教化学或工艺工程师
寻求经验
8
考虑化学上的选择对整体工艺的影响
路线选择
9
开发以及实施可持续的措施
可持续的措施可以保证长期的运行
10
量化并减少公共设施的使用
水和电都将涨价
11
确定哪里是安全的以及哪里的废弃物无法减少
安全第一
12
监控、报告以及减少实验室废弃物排放
可持续性
分析废物流
  • 预防废弃物产生远远优于到最后降低废弃物。不仅仅可以减少废弃物的产生,同时还可以减少生产中废弃物处理的成本


原子的经济性

更少危险性的合成步骤
  • 安全是绿色化学持续的主题,应该尽量避免潜在基因毒性杂质(PGI)和基因毒性杂质(GTI)以防止接触危害,这些反应性的中间体可以套用到下一步。为了减少从原料药中清除PGI造成的影响,应该将高反应性的试剂从最后的步骤中移除。


减少使用保护基
  • 最绿色和廉价的路线通常是步骤最短的路线,路线越短出错的机会也越少。每使用一次保护基就需要增加保护和脱保护的步骤。除非保护基可以提高分子的稳定性或溶解性。
  • 如果必须使用保护基,那么应该尽可能采用一步反应同时脱除多个保护基。


直接分离
  • 直接分离可以减少材料、能源、时间和劳力的消耗。
  • 直接分离将给生产设施和千克级实验室操作带来便利。


低产率步骤和拆分步骤位置
  • 在冗长的线性合成中,中间及后面的中间体变得“越来越珍贵”。越靠后,收率越重要,低收率步骤在前,高收率步骤在后(最后一步越简单越好)。
  • 合成路线中,将拆分工艺放在前面,可以最小化生产不需要的对映体所浪费的资源。


汇聚式合成
  • 引入汇聚式合成将减少中间体的珍贵和任何放大失误直至最终产品所产生的成本。
  • 生产大量API的失败风险,通常被每一步的几批物料的生产所放大。
  • 汇聚式路线优于线性路线。



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大师
发表于 2022-9-20 12:09:41 | 显示全部楼层
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发表于 2022-9-23 16:20:32 | 显示全部楼层
感谢大佬分享,学习学习                             
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发表于 5 天前 | 显示全部楼层
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