蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

搜索
查看: 573|回复: 0
收起左侧

[行业动态] KRAS——抗癌药物研发新曙光!

[复制链接]
药徒
发表于 2022-9-28 11:57:36 | 显示全部楼层 |阅读模式

欢迎您注册蒲公英

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?立即注册

x
KRAS基因隶属于首个确认的人类致癌基因——RAS,它是已知的三种最致命的癌症——肺癌、结直肠癌和胰腺癌的重要驱动因素,也曾是臭名昭著的“不可成药”代名词。但AMG-510的上市,终结了这一“魔咒”,并揭开了KRAS抑制剂研发的序幕!

RAS 共有三个变体,KRAS(Kirsten-RAS)、NRAS (Neuroblastoma-RAS) 和 HRAS (Harvey-RAS)。其中 KRAS 突变最常见,约占85%。2020 年,全球约有 1930 万例新发癌症病例,其中大约七分之一的人类癌症携带有KRAS。
长达四十年的癌症魔咒——KRAS
KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶 (small GTPase) ,是细胞生存和生长的重要调节蛋白。它是一个调节细胞生存和生长的“总开关”,在结合 GTP(鸟苷三磷酸)时是激活状态,可以激活一系列的下游通路,而结合的 GTP 被水解成 GDP(鸟苷二磷酸)后,RAS 变回失活状态。正常情况下,KRAS 活化后,会马上失活。致癌突变的 RAS 蛋白,包括 KRAS G12C 蛋白,都表现出 GTP 酶活性的受损,使其更倾向于停留在 GTP 结合状态,导致 RAS 蛋白持续激活,进而不断激活下游靶点如 RAF、MEK 及 ERK 等,使得细胞不断增殖、分化、形成肿瘤。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




KRAS的功能

KRAS 蛋白结构平滑、近乎球形,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。因长期以来无法攻克,KRAS 已成为肿瘤药研发领域的 “魔咒”。

直至 2021 年 5 月 28 日,美国 FDA 宣布加速批准 Amgen 公司开发的 Lumakras (sotorasib,AMG510) 上市,用于治疗携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者,这才终结了 KRAS 不可成药的 “魔咒”。而 KRAS 的成功靶向也将产生靶向肿瘤治疗的新途径——这也意味着它有着成为“明星”靶点的潜力。

靶向KRAS开发策略
科学家们在过去 40 年进行了各种间接靶向 KRAS 的探索,包括减少 KRAS 的表达、中断 KRAS 的膜定位、干扰 KRAS 与其效应器之间的相互作用,抑制上游和下游信号,以及合成致死方法等。然而,由于缺乏活性或选择性,这些策略中的大多数都失败了。

但在今年四月,发表于Cancer Discovery 的一项研究基于之前的方法提出了靶向 KRAS 的新策略。进一步开启了KRAS抑制剂研发的热潮。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




KRAS 激活和信号转导的调节

一、突变体特异性KRAS抑制剂
KRAS G12C 抑制剂的成功为开发突变体特异性 KRAS 抑制剂做出了概念验证。KRAS G12C 突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的 “口袋”。小分子化合物与这个 “口袋” 结合后能够将 KRAS G12C 突变体 “锁死” 在失活的构象,从而为抑制 KRAS 突变体的活性提供了潜在的靶标。KRAS G12C 也因此成为了攻克 KRAS 的突破口。

但 KRAS G12C 抑制剂仅靶向 KRAS 驱动的癌症中的一小部分(约13.6%) 。全面攻克 KRAS 驱动的癌症需要更多 KRAS 药物。包括KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D、KRAS G12R 和 KRAS G12a 突变型或KRAS野生型扩增型癌症,以及对 KRAS G12C 抑制剂有获得性耐药的癌症。




[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




目前针对 KRAS (G12C) 的靶向策略

二、直接抑制策略
通过 KRAS 片段筛选和基于结构的药物设计,勃林格殷格翰公司发现了直接针对 KRAS 的泛 KRAS 抑制剂和泛 KRAS 蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)。

泛 KRAS 抑制剂对 KRAS 驱动的细胞系具有广泛的活性,对 HRAS 和 NRAS 突变的细胞系不敏感。重要的是,泛 KRAS 抑制剂在含有 KRAS 扩增的细胞系上也显示出选择性活性,而正常拷贝数的 KRAS 野生型细胞则不受影响。

此外, PROTAC 作为一种新兴技术,可通过细胞蛋白质降解机制专门降解蛋白质。这些双功能分子同时与感兴趣的蛋白质和 E3 连接酶结合,形成三元复合物,使 E3 连接酶泛素化并随后诱导靶蛋白降解——它可能提供降解所有 KRAS 突变体的手段。

尽管根据所需的理化性质生成 KRAS 降解物在技术上可能更困难,但降解物在目标范围方面通常更通用,因为任何功能结合位点都可以作为目标。例如,细胞强效和选择性的KRAS PROTACs——BI-KRASdegrader1,可以降解所有主要的循环 KRAS 突变体,而对 NRAS 和 HRAS 无影响。




三、间接抑制策略
间接抑制 KRAS 活性的主要靶点包括 SHP2 和 SOS1。各大制药公司目前正在开发几种通过抑制 SHP2 或 GEF SOS1 干扰 KRAS 核苷酸交换和激活的间接泛 KRAS 药物。

(1)靶向 SHP2

SHP2 是体内 KRAS (G12C) 突变癌症增殖所必需的,而 KRAS 的适应性再激活在很大程度上依赖于SHP2。SHP2 抑制有可能增加 KRAS-GDP 占有率并抑制 RAS 介导的信号传导以及自适应信号传导驱动对治疗的抵抗。

例如,ARS-1620SHP-099(一种 SHP2 抑制剂)的组合显著减少了具有 KRAS (G12C)的肿瘤模型中的肿瘤体积;MRTX849RMC-4550的组合(RMC-4550 是另一种 SHP2 抑制剂)通过进一步抑制 KRAS 介导的信号通路,在敏感和难治性 MRTX849 模型中也表现出更高的抗肿瘤活性。基于这些令人信服的临床前数据,多种 SHP2 抑制剂,如 JAB-3068、RLY-1971 和 TNO155 已进入早期临床试验,以及与 KRAS 的组合(G12C) SHP2 抑制剂也在早期临床试验中进行测试。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




目前研发中的SHP2抑制剂

(2)靶向 SOS1

SOS1 是多个 RTK 信号通路的另一个常见下游效应器。越来越多的证据表明,KRAS (G12C) 在 GDP 或 GTP 结合状态下快速循环,而不是在 GTP-KRAS 状态下持续活跃,导致下游信号异常激活。这表明 KRAS (G12C) 仍然对 GEF (如 SOS1) 调节敏感。据报道,BAY293(一种有效的 SOS1 抑制剂)与ARS-853具有协同作用,因为 BAY293 能够破坏 KRAS-SOS1 相互作用以抑制 KRAS 的激活。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




目前研发中的SOS1抑制剂

总结
从 1982 年发现 KRAS 到现,正好四十周年。从最初的“不可成药”到现在的“明星靶点”,KRAS 12C 抑制剂的诞生仅仅只是它传奇的的第一篇章。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​




编辑切换为居中




添加图片注释,不超过 140 字(可选)

制药行业目前正在努力超越 KRASG 12C 抑制剂,并针对所有 KRAS 突变体开发新的治疗方法。新技术,如基于 NMR 的片段筛选、Tethering 和计算机药物设计,也开始被用于开发与 KRAS 结合的新型药物。相信随着科技的发展,KRAS 终将成为人类战胜癌症史上的一座丰碑。

关注公众号:陶术生物 了解更多前沿资讯~

关注视频号、哔哩哔哩:陶术小课堂,学习更多OPENEye,HTS,药筛知识干货~

参考资料:

1.Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):386. Published 2021 Nov 15. doi:10.1038/s41392-021-00780-4

2.Hofmann MH, Gerlach D, Misale S, Petronczki M, Kraut N. Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov. 2022;12(4):924-937. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1331

3.KRAS发现40周年,靶向所有KRAS突变有哪些策略?【药明康德 】

4.KRAS发现40周年,从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭【肽媒体】


回复

使用道具 举报

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

×发帖声明
1、本站为技术交流论坛,发帖的内容具有互动属性。您在本站发布的内容:
①在无人回复的情况下,可以通过自助删帖功能随时删除(自助删帖功能关闭期间,可以联系管理员微信:8542508 处理。)
②在有人回复和讨论的情况下,主题帖和回复内容已构成一个不可分割的整体,您将不能直接删除该帖。
2、禁止发布任何涉政、涉黄赌毒及其他违反国家相关法律、法规、及本站版规的内容,详情请参阅《蒲公英论坛总版规》。
3、您在本站发表、转载的任何作品仅代表您个人观点,不代表本站观点。不要盗用有版权要求的作品,转贴请注明来源,否则文责自负。
4、请认真阅读上述条款,您发帖即代表接受上述条款。

QQ|手机版|蒲公英|ouryao|蒲公英 ( 京ICP备14042168号-1 )  增值电信业务经营许可证编号:京B2-20243455  互联网药品信息服务资格证书编号:(京)-非经营性-2024-0033

GMT+8, 2025-10-24 05:09

Powered by Discuz! X3.4

Copyright © 2001-2020, Tencent Cloud.

声明:蒲公英网站所涉及的原创文章、文字内容、视频图片及首发资料,版权归作者及蒲公英网站所有,转载要在显著位置标明来源“蒲公英”;禁止任何形式的商业用途。违反上述声明的,本站及作者将追究法律责任。
快速回复 返回顶部 返回列表