Fragment -to-Lead只差一个片段库距离

17321231762

自1981年初次提出FBDD概念以来，随着片段设计，筛选和优化技术的不断提高，FBDD逐渐成为当今主流的药物发现技术之一。

FBDD（Fragment-based drug design）是一种将随机筛选和基于结构药物设计有机结合的药物发现新方法。FBDD 是新药发现的有效工具，是高通量筛选（HTS）新药发现方法的有效补充。

与 HTS 不同，FBDD 可以识别较小的化合物，即“片段”，这些片段与生物靶标的不同部分结合，之后通过片段连接（fragment-linking），片段合并（fragment-merging）或者片段生长（fragment-growing）等过程成为“候选药物分子”。

图1：Fragment to Lead示意图[1]

迄今，全球共有 4 款由 FBDD 技术衍生的药物获得 FDA 批准，超过 40 种化合物处于临床阶段中。如果说 FBDD 技术是获取新药的一种技术手段，那么片段库就是该技术手段发挥作用的舞台，高质量的片段库能够提高 FBDD 筛选命中率，增加筛选成功率，可见高质量片段库对于 FBDD 技术的重要性。那么我们怎么去构建高质量的片段库呢？

片段库的建库策略

片段库中的片段化合物往往需要满足“三规则”，分子量小于 300，氢键供体和受体不超过 3，可旋转键数目不超过 3，cLogP 小于 3 等要求。那么在满足“三规则”的前提下，对于功能侧重不同的片段库的构建规则还会有所不同，比如陶术生物的高溶解性片段库（货号：L7800）突出强调了高溶解性的概念，在满足“三规则”的前提下，还需要通过溶解度测试，具体建库规则如下图2所示。

图2：高溶解性片段库的建库流程

此外，陶术生物的药物片段库（货号：L8800）的建库规则也是相当有参考意义的，他们对 2040 种上市药物和 960 种临床期药物进行片段化处理和层层筛选，构建了一个由 1,159 种片段分子组成的药物片段库，详情如图 3 所示。

图3：药物片段库的建库流程

随着共价抑制剂成为药物发现的热门话题，共价片段概念的热度也一路攀升。将共价“弹头”的官能基团与片段化合物结合在一起组建共价片段库，也为新药发现提供一种新的思路，陶术生物的 Smart 共价片段库（货号：DF4000）按共价弹头和非共价部分组合，经过合理设计合成，将类药属性，共价属性，片段属性有机结合在一起，大大提高了药物筛选的命中概率，该库的建库规则如图4所示。

图4：共价片段库的建库策略
片段库的应用实例

近年来，共价片段筛选越来越受到科研工作者和药企的关注，对具有挑战性的药物靶点，在新药开发的前期，共价片段库更有利于发现新型共价命中化合物。Jeffrey D. St. Denis[2]等人将共价片段库应用于开发新型 ERK 1/2 共价抑制剂，其成果发表在 JMC 上，详情如图 5 所示。

图5. 共价片段库应用于开发新型 ERK 1/2 共价抑制剂

为了满足 FBDD 药物发现对于片段库的需求，陶术生物构建了多种类型的片段库，其中包含近 19 万种有现货库存的小分子片段化合物。

陶术始终致力于服务“科研人员”，将最前沿的研究报道，最热门的研究产品推送给各位。在您的药物开发中有任何需求，都可以联系我们。

关注公众号：陶术生物 了解更多前沿资讯~

关注视频号、哔哩哔哩：陶术小课堂，学习更多OPENEye，HTS，药筛知识干货~

参考资料

[1] Moira Rachman et al, Drug Discovery Today: Technologies. 2021, 40, 44-57. http://doi.org/10.1016/j.ddtec.2021.08.005.

[2] Jeffrey D. St. Denis et al, J. Med. Chem. 2022, 65, 18, 12319–12333. http://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01044.

xqliu

谢谢提供分享