FDA Warning Letter中工艺验证缺陷分享与解读

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前言








众所周知，在FDA监管下，如果被检查企业体系存在较大问题的时候，FDA会在官网上对该企业发布Warning Letter，而这些别人家的“案例”也成了行业内其他企业学习的经验。FDA自2011年发布新的工艺验证指南后，取消了传统的“3批”工艺验证的方法，转而使用了一种更加科学的工艺验证的方法，将工艺验证分为工艺设计、工艺性能确认PPQ、持续工艺确认CPV三个阶段，但是目前国内企业尚未完全应用新的理念，那么我们今天就来分享和解读FDA关于工艺验证的Warning Letter，来看看目前FDA的监管力度。
01案例一：

20210310 Dibar Nutritional S. de R.L. de C.V.   墨西哥   FDF（制剂）

• 药品生产、加工、包装或贮存所用设备，不满足设计合理，大小适宜，布置合理便于预定的使用操作，并易于清洁和维护的要求。(21 CFR 211.63)
• 企业对FDA的提供记录要求的回复表明，企业未能证明其生产设备适合其预期用途并且在OTC药品生产过程中稳定一致地运行。例如，FDA要求提供有关设备确认计划的详细信息。企业回复说没有生产设备的安装确认和运行确认文件记录，会尽快准备这些文件记录。但是，FDA注意到企业发运了超过XX批的药品并且都没有提供证明设备确认的文件。
• 此外，企业没有提供最近的设备校准信息，包括在药品生产中用于称量活性药物成分的天平。设备确认是证明设备的适用性，是工艺验证计划的一个组成部分。
  

在对此函的回复中，请提供以下内容：1）企业对设施和设备进行日常，警戒性操作管理监督的CAPA计划。除其他外，CAPA计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基建进行技术升级，以及改进持续管理审查的系统。
解读此缺陷是设备确认的缺失，该企业用来生产注册产品的部分设备没有进行确认或校准。可能很多读者会问，设备确认缺失和工艺验证有什么关系？在这里需要说明一下，在FDA 2011年发布的《行业指南——工艺验证：一般原则与规范》中，FDA将第二阶段工艺确认（PQ）阶段分为2个部分，1个部分是厂房设施设计及设备和公用设施确认，另1个部分是工艺性能阶段（PPQ）。因此，设备设施的确认和校准缺失也就是工艺验证相关工作的缺陷。

在ISPE 第二版调试与确认指南中，给出了由产品的QTPP推导出CQA，继而推导出CPP，并且与设备设施的关键组件进行关联的确认方法，各企业可进行参考实施。如果是已完成验证的设备设施，在新产品引入的时候，企业就应当进行差距分析，确认设备设施是否与新引入的产品生产工艺是否匹配，若不匹配，则应当重新开展设备确认。这也是为什么FDA将设备设施确认放入到工艺确认（PQ）阶段的原因。各位读者还请查看自家SOP，确认是否有相应的流程存在，以及设备的确认资料是否与产品工艺相匹配。
02案例二：

20201016 Aurolife Pharma, LLC   美国   FDF（制剂）

未能制订充分的书面生产和工艺控制规程，以保证药品所声称的或表明拥有的成分、规格、质量和纯度。(21 CFR 211.100(a))

• 为缩短三种规格的对乙酰氨基酚和磷酸可待因片剂的生产加工时间，企业实施了生产工艺变更。使用新工艺，企业生产了XX工艺性能确认（PPQ）批次。企业因均匀度不合格（例如，混合，含量均匀度）拒绝了XX批，并放行了剩余的XX批。
• 企业没有数据来支持在放行XX批之前工艺处于受控状态。
• 企业在实施后对工艺变更的评估得出的结论是，新工艺导致混合不均匀，之前的生产工艺更加一致且稳定，剩下的批次应待定进一步讨论。初始评估8个月后，企业决定恢复原来的工艺。但是，企业认为可以分销隔离的批次。
• 在回复中，企业表示，如有必要，企业会审核这些批次并进行召回。
• 企业还表示，只有首次XX连续“成功生产”的PPQ验证批可以考虑放行上市，之前所有不合格的PPQ批次的失败都可以被认为是“XX”。企业补充，如果在PPQ批次中出现任何未指定根本原因的不合格，那么不合格的批次以及在该不合格批次之前生产的批次不会被放行销往市场。“企业的回复不充分，因为在确定工艺是否处于初始受控状态时，拟定的验证策略未能确保所有PPQ批次都经过适当的评估。
• FDA知晓企业最近决定召回使用新工艺生产的PPQ批次。
• 工艺验证是评估整个生命周期内的设计的可靠性和工艺的控制状态。生产工艺的每个重要阶段必须经过适当设计并确保投料、中间体和成品的质量。不进行这些研究会导致产品质量属性不合格。工艺确认研究是确定是否已建立初始受控状态。商业化分销之前，成功的工艺确认研究是必要的。此后，持续的严格监督工艺性能和产品质量是必要的，以确保在整个产品生命周期过程中维持稳定的生产运作。
• 关于FDA所认为适当的工艺验证要素的一般原则和方法，参见FDA指南文件Process Validation: General Principles and Practices，url。
  

在对此函的回复中，请提供：
1）一份对确保产品整个生命周期内受控状态的验证计划以及相关规程的详细总结。请描述工艺性能确认计划，以及对批内和批间变异的持续监控，以确保持续受控状态。2）一份关于每种已上市药品的PPQ是否经过适当执行以及使用适当标准的判定。

解读
该缺陷中，我们发现企业在实施变更后进行了工艺验证，这本是个无可厚非的工作，但是当工艺验证的结果不理想的时候，这个事情就变得有意思起来。我们可以看出，企业在已知工艺验证失败的情况下（企业在实施后对工艺变更的评估得出的结论是，新工艺导致混合不均匀），仍然放行了新工艺生产的批次，那这就是一种很明显的违规行为了。
在FDA的工艺验证指南中，其允许PPQ批次销售到市场上去，这和中国的法规是不同的，中国的法规一般只允许现场监督检查的批次销售到市场上去，对于注册申报前的PPQ批次，是否可以销售，目前尚没有明确的法律法规支持，不同省局之间态度也不同。但是即使是允许放行到市场中去，前提条件也应该是符合放行标准的，像该缺陷中企业的行为，无论在哪个监管市场，都是不被允许的。
另外，在这里我们也强调一下“前瞻性验证”和“同步验证”的区别，我们都知道，同步验证使用的范围特别小，一般只有在特殊情况下（例如该产品一年的用量特别少）才会使用，大部分情况下，特别是首次PPQ时，我们一般都会选择前瞻性验证，而前瞻性验证是要求在验证后才允许对产品做出放行与否的结论的。像该缺陷中的问题，FDA应当一并检查其验证体系，确认其验证是否符合“前瞻性验证”的要求。
03案例三：







20210127 Allay Pharmaceuticals, LLC   美国   FDF（制剂）  

• 企业未能制订生产和工艺控制书面规程，以保证药品所声称的或表明拥有的鉴别、规格、质量和纯度(21 CFR 211.100(a))。
• 企业未充分验证XX片剂的生产工艺。企业缺乏足够的数据证明生产过程中药品的同质性。在工艺性能确认（PPQ）期间，在分析对混合样品进行XX。当样品XX时，可能掩盖了混合物的变异性。此外，企业在XX规格的PPQ批次XX的压片后检验中得到了其中一种活性成分XX的超标（OOS）含量结果。
• FDA还在检查期间收集了三个XX片剂样品，其中两个来自工艺验证批次。所有3个样品的XX活性成分含量都不足。其中一个样品还不符合XX含量均匀度。
• 对生产工艺的适当控制和理解对于确保药品的安全有效至关重要。FDA知晓企业已同意自愿召回XX和XX批次，并自愿销毁XX批次（企业指明未销往市场）。
• 混合工艺过程是口服固体制剂生产中的一个关键步骤，且对于XX尤为重要。混合物的处理不充分会促进分层，增加水分含量，造成颗粒聚集，导致流动性不一致。此外，由于该产品的XX范围，含量均匀度很关键，尤为重要的是防止XX病患服用不足或过量的剂量。
• 在回复中，企业表示将同步验证以收集足够的数据来评估产品的性能。企业对OOS结果的偏差调查正在进行中，且企业已经制定了修正后的验证方案。
• 企业的回复不充分，因为没有提供足够的数据来说明工艺中发生变异的地方，以及在重新验证之前将如何控制变异性。此外，企业没有提供修订后的验证方案的副本。企业使用同步验证方法是不合适的，因为企业似乎并未充分了解生产工艺中的变异来源。此外，同步验证应很少被使用。
• 生产出不合格品表明企业没有适当的持续性计划来监控工艺控制，以确保稳定的生产操作和始终如一的药品质量。关于FDA所认为适当的工艺验证要素的一般原则和方法，参见FDA指南文件Process Validation: General Principles and Practices。
  

在对此函的回复中，请提供以下内容：1）一份数据驱动且科学合理的分析，识别所有变异来源，包括但不限于，原料和手工操作步骤（例如，手工舀取）。请确定每个生产工艺步骤的工艺能力，并提供减少工艺变异的CAPA计划。2）一份对确保产品整个生命周期内受控状态的验证计划以及相关规程的详细总结。请描述工艺性能确认计划，以及对批内和批间变异的持续监控，以确保持续受控状态。3）对每种XX片剂药品执行合适的工艺性能确认（PPQ）的时间表。4）请包括PPQ方案以及设备和设施确认的书面规程。
解读这个缺陷也是一个比较热门的缺陷，对于口服固体制剂来说，混合均匀度BU和中控剂量单位均匀度一直是PPQ时候热门的话题，国家CDE也是在2022年01月份发布了《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》（试行）的指导原则，对口服固体制剂的混合均匀度BU和中控剂量单位均匀度进行了规定。我们可以借助这个缺陷来看看FDA对于混合均匀度BU和中控剂量单位均匀度的官方看法。

首先FDA在2013年作废了其2003年发布的《Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》指南草案，理由是基于USP<905>的接受标准缺乏足够的统计保证和置信度，无法保证多批药品符合适当的质量标准和统计质量控制的要求。而国家CDE于2022年发布的指导原则却和FDA 2003年发布的这份指南草案高度相似，这其实也变相的说明了FDA的官方看法与CDE目前发布的指导原则是不同的。而在2013年的ISPE年会上，FDA、学术界、工业界的相关人员对FDA撤回的草案进行了讨论，并介绍了评估口服固体制剂混合均匀度及中控剂量单位均匀度的潜在方法，并形成了3份文件：

• 《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》
• 《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》
• 《Current Events in Blend and Content Uniformity》
  

这三份文件基本代表了目前FDA或美国主流的行业观点，作者曾经写过一篇文章《化药片剂混合均匀度及中控剂量均匀度浅析》对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行了讨论，这里就不再做过多的解释，感兴趣的读者可自行搜索。

但是我们在这个警告信中可以看出，FDA在进行答复时尤其写明由于该产品的XX范围，含量均匀度很关键，尤为重要的是防止XX病患服用不足或过量的剂量。这证明目前FDA的认知和2013年是类似的，企业应基于自身产品的特性（例如治疗窗窄）来制定合适的混合均匀度和中控剂量单元均匀度的标准，而不是基于一个固定的RSD。在2020年10月09日，FDA对RLC Labs Inc.的警告信中再次出现类似描述“由于该药品治疗范围狭窄，防止甲状腺功能减退症患者用药不足或用药过量尤为重要。对生产工艺的适当控制和理解对于确保安全有效的药品至关重要。”所以口服固体制剂的BU和CU如何做，还是需要大家综合考虑的。
另外，在本缺陷最后FDA的要求中，有一点也是需要大家关注的，FDA要求企业提供一份数据驱动且科学合理的分析，识别所有变异来源，包括但不限于，原料和手工操作步骤（例如，手工舀取）。FDA在2011年发布的工艺验证行业指南中已经删除了具体的批次要求，目前国内大部分企业仍使用3批的传统方法来做，实际上存在着没有考虑所有变异来源的风险，工艺验证的目的是证明在正常的波动范围下，我们仍然能够持续有效的生产出合格的产品来。那么什么属于变异来源呢？操作人员（不同班组）、不同API的批次、不同的供应商、不同的设备等都有可能是正常的波动，那么各个企业在设计验证方案和批次的时候，是否将这些变异来源都考虑进去呢，大家需要回去看看自家的验证方案，看看是否合规。

总结







本篇文章对3个工艺验证缺陷的Warning Letter案例进行了解读，工艺验证是制药生产过程中非常关键的一个工作，工艺验证中存在缺陷往往会导致Warning Letter甚至召回。自FDA 2011年发布工艺验证指南以来，虽然已经过去11年之久，且众多行业协会也发布有相对应的指导原则，但是目前行业内大部分还是使用传统的验证策略，今天在这里给大家分享Warning Letter也是期望提醒大家，FDA已经按照最新的要求来要求企业执行工艺验证了，大家应该结合最新的理念，合理的设计工艺验证策略，才是我们最终的出路。

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