泊沙康唑对比伏立康唑用于侵袭性曲霉菌病的初始治疗

弘药在线

在阅读临床研究论文时，文献中所得出的研究结论是否完全适用于实际临床，有哪些是我们今后临床诊疗可以借鉴的，而哪些是不能直接外推的？......下面，我们抗感染专业的临床药师将会从一个临床研究出发，来讲述阅读临床研究论文时自己的思考。

这是2021年2月份发表在《柳叶刀》上的一篇临床研究，一共纳入了585名患者，评估了泊沙康唑对比伏立康唑用于侵袭性曲霉菌病（IA）一线治疗的疗效和安全性。

研究背景

对于侵袭性曲霉菌感染的患者，伏立康唑仍然是一线的治疗方案，而泊沙康唑被批准的适应症是：预防性的治疗，它没有初始治疗的适应症。

伏立康唑治疗IA当前存在的问题毒性

• 急性毒性：精神、神经毒性，视觉障碍，QT间期延长，肝功能损伤
• 长期毒性：光敏，氟中毒，骨膜炎
  

药物相互作用药代动力学特性易变

基于伏立康唑治疗中存在的一些问题，那么泊沙康唑是否可以作为IA一线的治疗方案呢？

泊沙康唑介绍

泊沙康唑也属于三唑类抗真菌药，目前有三种制剂：注射剂、缓释片剂和口服混悬液

它的作用特点如下：

• 广谱的三唑类抗真菌药物
• 预防侵袭性曲霉菌感染和念珠菌感染
• 侵袭性曲霉菌感染的挽救治疗（salvage treatmet）
  

然而，迄今为止，由于缺乏大型的临床研究，泊沙康唑还没有用于侵袭性曲霉菌感染的初始治疗证据。因此，该研究的目的是评价泊沙康唑与伏立康唑相比，在侵袭性曲霉菌病初始治疗上是否具有非劣效性。

背景知识延伸抗真菌药物发展史

两性霉素B是最早上市的治疗真菌感染的药物

随后逐渐研发了氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑

多烯类：两性霉素B脱氧胆酸盐、两性霉素B含脂复合物
棘白菌素类：米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑
氟胞嘧啶
抗真菌药物作用机制

抗菌谱

对研究药物的深入认识泊沙康唑3种剂型

泊沙康唑肠溶片 VS 泊沙康唑混悬液

泊沙康唑肠溶片在小肠释放，吸收增加，口服生物利用度得以改善。

口服混悬液肠溶片
吸收部位胃部溶解，十二指肠吸收在中性PH值的小肠中溶解吸收
达峰时间3～5 h4 h
生物利用度F50%，但在患者中相对F低55%50%
达稳态所需时间7～10天6天
影响吸收的因素服药时间：随餐或进餐后20min内
方法：营养液或碳酸饮料
次数：分4次服用
药物：胃酸抑制剂、胃动力药受饮食影响很小
几乎不受抑酸及促胃动力药物影响
泊沙康唑与伏立康唑特性比较特性泊沙康唑伏立康唑
生物利用度50%，但具有差异性，与给药时间、方法、次数等有关>90%，但在SOT患者中也有差异性
蛋白结合率>98%58%
表观分布容积7～25 L/kg4.6 L/kg
Tmax5～8 h1～2 h
药物代谢经肝脏代谢，葡萄苷酸化；
CYP3A4抑制剂经肝脏代谢，CYP2C19、2C9、3A4抑制剂及底物
半衰期27～35 h6～8.3 h
研究方法试验设计和研究人群试验设计

• 随机、国际、双盲、双模拟，对照试验
• 26个国家（亚洲和太平洋地区，欧洲，南美和北美），91个试验中心
  

研究人群

纳入标准

• 年龄≥13岁
• 体重>40kg并且≤150kg
• 拟诊、临床诊断或确诊的侵袭性曲霉病
• 任何时间的中性粒细胞减少
  

排除标准

• 慢性曲霉病（持续时间>1月），复发性曲霉病，或侵袭性曲霉病对以往的治疗无反应
• 严重的肝损伤（Child评分C级）
• 严重的肾损伤（肌酐清除率<20 mL/min）
• 需要血液透析
• 毛霉菌感染
• 在随机分配前接受了系统性的具有抗霉菌活性的抗真菌治疗达96 h或更长时间
  
  

双盲、双模拟试验

盲法

• 为避免研究者和（或）受试者因已知道不同试验分组所用药物类型而对有关评价产生影响（偏移）的一种方法
• 双盲中，研究者和受试者双方都不知道研究的具体情况，需要第三者负责安排、控制整个试验
  

双模拟

• 为试验药与对照药各准备一种安慰剂（模拟剂），以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致
• 模拟剂在感观（剂型、形状、颜色、质地）、气味、用法用量，与试验药物完全一致，但不含药物的活性成分
• 在双盲模拟的临床试验中，受试者的用药次数与用药量将会增加
  

用药过程

药物

• 泊沙康唑：Day 1，300mg q12h，然后，300mg qd（iv 或 po）
• 伏立康唑：Day 1，6mg/kg iv或300mg q12h po，然后，4mg/kg iv或200mg q12h
• Child评分A或B的患者：伏立康唑组剂量减少50%，泊沙康唑组剂量不调整
  

检查

• 在筛选、基线和研究治疗期间(第1周、第2周、第4周、第6周和第12周或治疗结束时)评估临床症状、实验室检测结果、体格检查结果和安全性评价
• 在治疗结束后30天进行安全性评价
• 在治疗开始后的第114天(治疗第一天为第1天)对所有参与者进行最终生存评估，无论治疗时间长短
  

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伏立康唑片说明书推荐剂量：

• 体重≥40 kg，Day1 400mg q12h，维持200mg q12h
• 体重<40 kg，Day1 200mg q12h，维持100mg q12h
  

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结果评估
主要终点

• ITT人群的42天全因死亡率
  

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为何会选择42天作为主要终点的评估时间点呢？这与侵袭性曲霉病治疗后死亡原因随时间的变化有关：

根据2008年的一项临床研究显示：

• 大多数IA导致的死亡发生在治疗开始后的前6周
• 6周可能是判断抗真菌治疗有效性的更好时间点
• 6周后的大多数死亡是由于与基础疾病及其治疗，而非IA
  

”

次要终点：

• ITT分析：84天全因死亡率
• FAS集：42天和84天全因死亡率
• FAS集：第6周和第12周的临床应答率
• FAS集：全因死亡时间
• FAS集：在42天到84天从IA到死亡率
  

ITT分析（Intention-to-treat population），即意向性分析，该集纳入了所有随机化后的患者。优势在于保持了随机试验的随机化作用；弊端在于低估了结局的发生率。
FAS集（Full-analysis-set population），全分析集，是ITT集的子集，指对所有随机化受试者的数据做最少和公正的剔除后所得到的数据集，保持原始数据集的完整性，减少偏移。
亚组分析：

地区（美国），性别，成年患者的年龄，种族，民族（拉丁美洲裔），死亡或预后不良(高风险)的风险状态，患者人群

结果基本资料

完成研究的参与者和完成研究治疗的比例相似：

• 伏立康唑：184/288（64%）和139/288（48%）
• 泊沙康唑：177/287（62%）和142/287（49%）
  

纳入基线人口特征

有效性

中位持续用药时间

泊沙康唑：67天；伏立康唑：64天

静脉用药

泊沙康唑56%；伏立康唑60%

静脉给药持续时间差异较大（1～81天）

首次静脉给药的中位时间：9天

确诊7%，临床诊断51%，拟诊28%

老年患者（中位年龄>57岁）、肺外感染和中性粒减少患者的总体死亡率较高

第6周第12周
成功率泊沙康唑45%；
伏立康唑46%泊沙康唑42%；
伏立康唑46%
完全缓解泊沙康唑7%；
伏立康唑5%泊沙康唑12%；
伏立康唑11%
安全性
泊沙康唑伏立康唑
不良事件发生率98%98%
常见ADR（≥3%）ALT或AST升高、恶心、呕吐、低钾血症ALT、AST、ALP或&#120574;-GT升高、幻觉、恶心和视力模糊
因不良事件停药比率32%36%
药物相关ADE30%40%
SAE6%7%
因药物相关ADE停药率6%10%
结论研究结果

• 泊沙康唑在治疗侵袭性曲霉病方面不劣于伏立康唑
• 接受泊沙康唑受试者治疗相关不良事件显著减少
  
  • 泊沙康唑组报告的眼部疾病或精神疾病的治疗相关ADE比例较低
    

局限性

• 研究地点的选择需要能够进行影像学诊断，并将图像数字化传输到独立的中心放射科供应商
• 缺少治疗药物监测，无法减少伏立康唑的剂量进行毒性管理
  

阅读文献后的思考

• 首日伏立康唑300mg q12h po
  
  
  • 伏立康唑组40%受试者初始口服给药
  • 临床常规用量为400mg q12h po
  • 首剂暴露差异是否带来研究偏移？
    
• 次要终点评估clinical response
  
  
  • 本研究中近20%受试者为肺外曲霉
  • 对肺外曲霉菌病的疗效评估尚无确切的统一共识，依靠专家意见，存在偏差
    
• 静脉给药持续时间差异大对研究的影响
• 对国内临床用药的指导
  
  
  • 药品可及性：泊沙康唑混悬液≠肠溶片
    

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主要参考文献：

1.     Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial.

2. 热病，50th

3. Understanding variability in posaconazole exposure using an integrated populationpharmacokinetic analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov; 58(11):6879-85.

4. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of Posaconazole. Drugs. 2020 May; 80(7):671-695.

5. Changes in causes of death over time after treatment for invasive aspergillosis.