新研究发现了肿瘤进化潜在的治疗靶点

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近日，一项发表于 Cell Metabolism 的研究发现，免疫系统对癌症的监测本身可以诱导早期肿瘤细胞的代谢适应，同时促进其生长并使它们能够抑制致命的免疫反应

该研究详细介绍了这种新兴肿瘤的“免疫代谢编辑”在黑色素瘤小鼠模型中发生的精确机制，并 确定了一种新的生化信号级联和协调其作用的蛋白质。除了阐明肿瘤进化的一个以前未知的维度外，这些发现还有望提高癌症免疫疗法的疗效。

免疫系统对癌症的监测被认为通过驱动癌细胞的进化来破坏免疫检测和攻击机制，从而导致恶性肿瘤。这也是肿瘤免疫学的基本原则。

研究人员也早就知道癌细胞常见的代谢适应会破坏抗肿瘤免疫反应。然而，目前尚不清楚的是，免疫监视是否也可以诱导癌细胞的代谢适应，以及这些适应是否可以帮助癌细胞抵抗免疫反应。

该研究团队确定了协调这种效应的三种关键蛋白质：IFNγ，STAT3和c-Myc。IFNγ是一种抗癌监测工具，由T细胞和其他免疫细胞分泌，已知可阻断癌细胞的生长。但它触发的信号传导，由一种名为STAT1的蛋白质介导，也会诱导癌细胞的适应，帮助它们逃避T细胞攻击 - 这一过程被称为免疫编辑。

研究人员在目前的研究中表明，IFNγ还激活了一种独特且鲜为人知的信号通路，该通路由一种名为STAT3的相关蛋白质介导。该途径通过诱导决定哪些基因活跃的“表观遗传”变化来改变癌细胞基因组的表达模式。它还过度激活细胞代谢的主要调节因子c-Myc，该调节因子在许多癌症中过度表达。

研究人员表明，c-Myc激活的基因不仅影响癌症代谢，还破坏T细胞浸润到肿瘤中，并使其无法攻击癌细胞。并且由STAT1和STAT3介导的信号通路似乎协同作用，赋予新出现的肿瘤避免免疫清除的能力，推动免疫代谢编辑，帮助推动它们进化为全面的恶性肿瘤。

研究人员还使用CRISPR基因组编辑筛选小鼠肿瘤中的2,078种代谢酶，并确定了由c-Myc控制的40个代谢基因，这些基因在帮助癌细胞逃避免疫监视和攻击方面起着重要作用。这些酶也是药物靶向的主要候选者。

这项研究揭示了免疫编辑的一个以前未被重视的维度，这将影响我们对肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞之间代谢串扰的理解。


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来源：Chin-Hsien Tsai et al, Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

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感觉有点深奥。不过好像看懂了